[autismo-biologia] Disfunzioni mitocondriali e autismo

[daniela a autismo33.it]

Un recente articolo della rivista  “Human and Molecular Genetics” torna
sul ruolo delle alterazioni mitocondriali nella genesi dell’autismo, tema
di cui si é parlato più volte su quest lista

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2017-September/002623.html

Ha letto per noi l’articolo il Professor Giorgio Lenaz, che ringrazio
anche per gli utili e opportuni richiami di biologia
    Daniela MC

Genetic and clinical evidence of mitochondrial dysfunction in autism
spectrum disorder and intellectual disability.
Valiente-Pallejà A, Torrell H, Muntané G, Cortés MJ, Martínez-Leal R,
Abasolo N, Alonso Y, Vilella E, Martorell L.
University of Reus, Spain
Hum Mol Genet. 2018 Mar 1;27(5):891-900

Evidenze cliniche e genetiche di disfunzione mitocondriale nei disordini
dello spettro autistico e nella disabilità intellettiva.

I disordini dello spettro autistico (ASD) e la disabilità intellettiva
(ID) sono spesso associati tra di loro. ASD inoltre è spesso associata ad
altre patologie come epilessia, anomalie sensoriali, deficit motori,
disturbi del sonno, disturbi gastrointestinali, problemi alimentari,
sindrome metabolica e alterazioni immunologiche: è interessante notare che
molti di questi disturbi sono associati a malattie mitocondriali; queste
sono dovute a difetti del DNA mitocondriale o del DNA nucleare e portano
ad alterazioni della fosforilazione ossidativa con conseguente danno
energetico e disfunzione di vari organi e tessuti. E’ inoltre
significativo ricordare che una disfunzione dei mitocondri è stata
osservata sia in ASD sia in ID, il che ha suggerito l’esistenza di un
sottotipo neurobiologico di ASD [Vedi riassunto di una rassegna
sull’argomento alla fine].

Ricordo che i mitocondri rappresentano le centrali energetiche della
cellula e sono implicati nella sintesi di ATP usando l’energia della
ossidazione delle molecole di origine alimentare (fosforilazione
ossidativa); l’ATP a sua volta è utilizzato per fornire energia ai
processi di biosintesi delle molecole biologiche endogene, ai meccanismi
di trasporto attraverso le membrane, ala contrazione muscolare.
Particolare richiesta di ATP hanno i tessuti con più elevata attività
metabolica e maggiori richieste funzionali, come il muscolo scheletrico,
il cuore e il sistema nervoso centrale. I mitocondri possiedono un
particolare DNA (mtDNA) che codifica per 13 proteine essenziali per la
fosforilazione ossidativa. Tutte le altre proteine mitocondriali sono
sintetizzate su informazione del DNA nucleare e vengono importate nel
mitocondrio. Poiché ogni mitocondrio possiede da 2 a 10 copie di mtDNA e
ogni cellula possiede centinaia o migliaia di mitocondri, la genetica
mitocondriale è particolarmente complessa. Una mutazione si dice
eteroplasmica se è presente solo in una certa percentuale di copie del
mtDNA presente in una cellula. In genere bisogna superare una soglia di
almeno 60% mtDNA con una data mutazione per assistere a un effetto
patologico. Inoltre ricordo che il DNA mitocondriale è trasmesso solo
dall’oocita (eredità materna). Oltre che in malattie genetiche
mitocondriali, il mtDNA è stato implicato in numerose malattie croniche di
grande diffusione, come malattie neurodegenerative, obesità e diabete,
cancro e nell’invecchiamento fisiologico.

Gli autori osservano che, nonostante l’evidenza funzionale di alterazioni
mitocondriali in ASD e ID, e nonostante i numerosi studi genetici
disponibili sul DNA nucleare, non vi sono osservazioni sulla presenza di
eventuali mutazioni del mtDNA. Essendo ASD e ID condizioni con componente
genetica multifattoriale, la presenza di mutazioni del mtDNA è ritenuta
probabile e degna di studio.
Risultati
	•	La frequenza di sintomi clinici tipicamente associati a malattie
mitocondriali (stitichezza, edema, convulsioni, alterazioni visive,
strabismo, incontinenza degli sfinteri…) è risultata significativamente
maggiore nei soggetti ASD e ID che nei controlli.
	•	Il numero di copie di DNA mitocondriale, misurato dal numero di due
geni rappresentativi in leucociti mononucleati nei pazienti e nei
controlli, era significativamente minore nei pazienti ASD e ID che nei
controlli; inoltre il tasso di delezioni del DNA mitocondriale era
significativamente maggiore nei soggetti ASD e ID che nei controlli.
	•	Inoltre sono state identificate nei soggetti ASD (nel 28.5%) e ID (nel
30.5%)  varianti geniche corrispondenti a mutazioni potenzialmente
patogene (mutazioni missenso in geni strutturali o mutazioni dei rRNA e
tRNA mitocondriali). Sono stati presi in considerazione solo i soggetti
in cui il livello di mutazione era superiore al 60% (tenendo conto che
nei soggetti eteroplasmici la soglia per evidenziare un’alterazione
biochimica e quindi una patologia è in genere di questa entità)

La presenza di un numero significativo di alterazioni del mtDNA (numero di
copie, delezioni, mutazioni patogene) in soggetti ASD e ID si aggiunge ai
numerosi geni nucleari già noti nella loro associazione all’autismo.
Inoltre le alterazioni genetiche mitocondriali suggeriscono che nei
soggetti ASD sia presente una diffusa disfunzione mitocondriale.

La possibilità di una disfunzione mitocondriale alla base dell’autismo era
stata presa in esame in una rassegna di Griffiths e Levy (Columbia
University, New York) del 2017.
Evidence of Mitochondrial Dysfunction in Autism: Biochemical Links,
Genetic-Based Associations, and Non-Energy-Related Mechanisms.
Griffiths KK, Levy RJ.
Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:4314025. doi: 10.1155/2017/4314025. Epub
2017 May 29. Review)

Le prime osservazioni a suggerire un’alterazione mitocondriale in ASD sono
state nel riscontro di alti livelli di acido lattico nel sangue, un chiaro
sintomo di alterazione mitocondriale. In seguito questi dati sono stati
confermati e si sono riscontrate frequenti alterazioni dei complessi
enzimatici della catena respiratoria in tessuti e cellule (leucociti) di
soggetti autistici. In studi su reperti autoptici su aree cerebrali sono
pure state riscontrate significative e frequenti alterazioni dei complessi
respiratori, associate a segni di danno da stress ossidativo. Inoltre
studi in vivo con risonanza magnetica del fosforo (che permettono di
indagare quantitativamente metaboliti del metabolismo energetico
mitocondriale) hanno rivelato importanti diminuzioni dei metaboliti
marcatori dei livelli energetici.
Inoltre anche questi Autori puntualizzano che nei soggetti ASD vi è una
maggiore frequenza di alterazioni e mutazioni del DNA mitocondriale nei
confronti dei controlli. In aggiunta, gli Autori riferiscono casi in cui
alterazioni di geni nucleari per proteine mitocondriali sono state
riscontrate in soggetti autistici: queste alterazioni riguardano in
prevalenza i Complessi I e III della catena respiratoria.

Gli Autori, pur affermando che una coesistenza di malattie mitocondriali e
autismo è sicuramente provata, mettono in guardia sulla interpretazione
dei dati, poiché le alterazioni mitocondriali potrebbero essere secondarie
ad altre alterazioni proprie dell’autismo.
I mitocondri, oltre che nella conservazione dell’energia, sono implicati
nella produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), nei processi di
segnalazione del Calcio e nella morte cellulare per apoptosi. Tutti e tre
questi effetti sono stati presi in considerazione come cause possibili di
ASD.
L’evidenza di alterazioni metaboliche a carico dei mitocondri potrebbe
suggerire l’impiego di terapie volte a correggere i difetti metabolici.
Sono stati compiuti alcuni studi con supplementi dietetici del tipo
impiegato per le malattie mitocondriali: tuttavia questi integratori hanno
poco effetto sulle stesse malattie mitocondriali. Più promettenti sono
risultati alcuni studi con l’impiego di antiossidanti, ma sono necessari
studi più approfonditi.
   Giorgio Lenaz