[autismo-biologia] nuova ricerca sui mitocondri

[daniela a autismo33.it]

Oltre al gruppo bolognese, altri gruppi di ricerca stanno studiando i
mitocondri per trovare caratteristiche submicroscopiche che in un futuro
non lontano potrebbero portare a terapie innovative

Un articolo di Wallace, recentemente pubblicato su JAMA Psychiatry, é
stato letto e ritenuto interessante da esperti del calibro di Giorgio
Lenaz che dice “Aggiunge mutazioni del DNA mitocondriale al bagaglio di
mutazioni già note del DNA nucleare oltre a considerare gli aplogruppi del
DNA mitocondriale come fattori predisponenti”

Panorama ne ha fatto un dettagliato resoconto divulgativo. Eccolo

Panorama del 28-08-2017

Autismo: la chiave del rischio e' nei mitocondri

Le cause della predisposizione alla malattia vanno ricercate nel DNA delle
centrali energetiche delle nostre cellule.

USA. Le minuscole strutture che all'interno delle nostre cellule
assicurano la produzione di energia che le alimenta, potrebbero avere un
ruolo di primo piano nello sviluppo dei disturbi dello spettro autistico.
In particolare mutazioni nel DNA dei mitocondri, che hanno avuto origine
durante le antiche migrazioni umane, potrebbero in qualche modo
predisporre a sviluppare malattie come l'autismo. Lo sostiene un nuovo
studio, che appare su JAMA Psychiatry, condotto da un team di ricercatori
del Children's Hospital di Philadelphia.

Dentro la cellula.
Douglas Wallace e colleghi hanno condotto uno studio di coorte su dati
genetici di 1.624 pazienti e 2.417 genitori e fratelli sani, che
rappresentano 933 famiglie nell'Autism Genetic Resource Exchange (AGRE). I
mitocondri hanno un proprio DNA, distinto dal DNA nucleare custodito
all'interno del nucleo cellulare. Il DNA mitocondriale codifica per i geni
essenziali che governano la produzione di energia cellulare e questi geni
scambiano segnali biologici con il DNA cellulare per influenzare la nostra
fisiologia e la nostra salute generale.

Eredità preistorica.
Lo studio ha analizzato le varianti funzionali a singolo nucleotide, cioè
i cambiamenti di una sola base del DNA mitocondriale, che caratterizzano
gli aplogruppi mitocondriali. Gli aplogruppi sono insiemi di mutazioni del
DNA mitocondriale che riflettono le antiche migrazioni dei primi umani
avvenute durante la preistoria. Quello che Wallace e colleghi hanno
scoperto con le loro analisi è che le persone con aplogruppi europei I, J,
K, T e U, che rappresentano il 55% della popolazione europea totale,
avevano un rischio significativamente più alto di disturbi dello spettro
autistico rispetto al più comune aplogruppo europeo HHV. Anche gli
aplogruppi asiatici e nativi americani A e M presentavano un maggior
rischio.

Ma perché l'appartenenza a un aplogruppo dovrebbe predisporre all'autismo
più dell'appartenenza a un altro? Ogni aplogruppo si è adattato attraverso
l'evoluzione a specifici ambienti regionali. Le successive migrazioni, i
cambiamenti nella dieta e altre influenze ambientali possono aver creato
una mancata corrispondenza tra la fisiologia di un particolare lignaggio
del DNA mitocondriale e l'ambiente nel quale l'individuo si trova a
vivere, con conseguente predisposizione all'autismo.

Cervello senza energia.
Altri fattori genetici, relativi al DNA cellulare o caratteristiche
ambientali possono ulteriormente ridurre la produzione individuale di
energia fino a un livello in cui questa non sia più sufficiente a
sostenere un normale sviluppo cerebrale, dando così luogo alla malattia.
Il cervello è infatti molto vulnerabile anche alla minima carenza
energetica. Precedenti studi condotti da Wallace avevano già osservato che
una disfunzione mitocondriale può turbare il delicato equilibrio tra
inibizione ed eccitazione nell'attività cerebrale, un fattore importante
nei disturbi dello spettro autistico e in altre malattie
neuropsichiatriche.

La tendenza straordinaria dell'autismo a presentarsi più frequentemente
nei maschi rispetto alle femmine può riflettere un'altra peculiarità della
genetica mitocondriale, ha aggiunto Wallace. I maschi infatti hanno il
quadruplo delle probabilità di soffrire di cecità dovuta a una ben nota
malattia legata al DNA mitocondriale, la neuropatia ottica ereditaria di
Leber (LHON). Il rischio più basso di cecità nelle femmine può derivare da
effetti estrogenici nei mitocondri che aumentano l'attività antiossidante
benefica.

Nuove terapie?
Non è la prima volta che gli scienziati fanno un collegamento tra
mitocondri e autismo. Uno studio pubblicato a ottobre del 2016 su PLOS
Genetics, per esempio, evidenziava la presena di molte mutazioni nel DNA
mitocondriale dei pazienti affetti da disturbi dello spettro autistico.

Le scoperte della sua ricerca, secondo Wallace, possono suggerire
potenziali approcci alternativi per la terapia dell'autismo. "C'è
crescente interesse nello sviluppo di cure metaboliche per note malattie
legate al DNA mitocondriale come la neuropatia di Leber. Se i disturbi
dello spettro autistico hanno una simile eziologia, allora questi stessi
approcci terapeutici potrebbero rivelarsi utili".

di Marta Buonadonna


Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28832883

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28614546


-------------------------- Messaggio originale ---------------------------
Oggetto: Re: [autismo-biologia] disfunzioni dei mitocondri nei bambini con
autismo
Da:      daniela a autismo33.it
Data:    Dom, 19 Marzo 2017 7:07 pm
A:       "Autismo Biologia" <autismo-biologia a autismo33.it>
--------------------------------------------------------------------------

Anche all'Istituto delle Scienze neurologiche di Bologna si studiano i
rapporti tra autismo e disfunzioni miticondriali, proseguendo nel filone
di ricerca dell'articolo di cui abbiamo parlato nel 2014.
Ha parlato di questo tema al convegno del 14 marzo scorso Valerio Carelli.
Ascoltiamo la sua relazione

https://www.youtube.com/watch?v=DGuPhPcIcU8&feature=youtu.be

Daniela MC



> Segnalo
> l’articolo
> E.
> Napoli, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, C. Giulivi. Deficits in Bioenergetics
> and Impaired Immune Response
> in Granulocytes From Children With Autism. PEDIATRICS, 2014; 133
> (5): e1405 DOI: 10.1542/peds.2013-1545
>  
> Prima
> di passare all’esame del contenuto di detto articolo vorrei fare alcune
> considerazioni.
>  
> La
> scoperta di alterazioni biochimiche è la premessa indispensabile per
> arrivare,
> si spera in un futuro non lontano, a
> terapie biologiche che agiscano in profondità, colpendo il cuore della
> disfunzione che sta alla base dell’autismo.
>  
> L’articolo
> è stato pubblicato sulla più importante rivista di Pediatria e non su una
> rivista di nicchia, a significare che finalmente i pediatri hanno capito
> che
> l’autismo è una condizione di cui si devono occupare in prima persona.
>  
> Lo
> studio è frutto di ricerche così raffinate che non basta la laurea in
> medicina
> per comprenderle e pertanto ho chiesto aiuto a Cecilia Giulivi, docente
> al  Dipartimento di Bioscienze Molecolari
> della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis e
> principale
> autrice dell’articolo.
>  
> Con
> grande disponibilità e tempestività Cecilia ha mandato la traduzione
> dell’abstract e del comunicato stampa. Ringrazio di cuore Cecilia a nome
> degli
> iscritti alla lista e copio i suoi preziosi contributi
>                                                                           
>    Daniela MC
>
>  
>
> E.
> Napoli, S. Wong, I. Hertz-Picciotto, C. Giulivi. Deficits in Bioenergetics
> and Impaired Immune Response
> in Granulocytes From Children With Autism. PEDIATRICS, 2014; 133
> (5): e1405 DOI: 10.1542/peds.2013-1545
>  
> Abstract
>  
> Nonostante
> il ruolo emergente dei mitocondri nell’ambito dell’immunita’, il legame
> tra
> bioenergetica e risposta immunitaria nell’autismo non e’ stato ancora
> esplorato.
> La
> funzione mitocondriale e la risposta ossidativa indotta dal forbolo
> 12-miristato 13-acetato (PMA) sono stati valutati in granulociti di
> bambini
> affetti da autismo con un indice di gravita’ uguale o superiore a 7 (n =
> 10), e
> in bambini a sviluppo tipico, della stessa eta’, sesso e razza (n = 10).
> La
> capacita’ di forforilazione ossidativa era 3 volte inferiore in
> granulociti di
> bambini affetti da autismo rispetto a quella di  bambini a sviluppo
> tipico, con deficit multipli e interessanti uno o
> piu’ complessi della catena respiratoria. Un aumentato stress ossidativo
> e’
> stato evidenziato in cellule di bambini affetti da autismo, con una
> maggiore
> produzione di specie reattive dell’ossigeno  mitocondriali (1.6 volte), e
> aumento del numero di copie (1.5 volte) e
> di delezioni del DNA mitocondriale. La disfunzione mitocondriale in
> bambini
> affetti da autismo era accompagnata da una diminuzione (26% rispetto a
> bambini
> a sviluppo tipico) della risposta ossidativa derivante da una diminuita
> attivita’ dell’enzima NADPH ossidasi e da una diminuzione (45% rispetto a
> bambini a sviluppo tipico) dell’espressione genica di un fattore di
> trascrizione coinvolto nella risposta antiossidante, il fattore nucleare 2
> eritroide 2-correlato. Poiché la maggioranza
> dei granulociti di bambini affetti da autismo ha dimostrato difetti nella
> fosforilazione ossidativa, nella risposta immunitaria e nelle difese
> antiossidanti, i nostri risultati supportano il concetto che l’immunita’ e
> la
> risposta allo stress ossidativo potrebbero essere entrambi regolati da
> funzioni
> mitocondriali basilari come parte di una rete metabolica integrata.
>  
> Comunicato
> stampa
>  
> I
> bambini affetti da autismo sono deficitari in un tipo di cellula
> appartenente
> al sistema immunitario, che protegge l’organismo dalle infezioni. Chiamati
> granulociti, queste cellule hanno dimostrato un terzo della capacita’ a
> combattere le infezioni e a proteggere l’organismo da “invasioni” esterne
> in
> confronto all’attivita’ elicitata dalle stesse cellule di bambini a
> sviluppo
> tipico.
> Queste
> cellule, che circolano nel flusso sanguigno, sono meno efficaci
> nell’attuare la
> risposta ossidativa immunitaria a causa di una disfunzione dei propri
> mitocondri, microscopici organuli cellulari atti a produrre energia.
>  
> Questo
> studio e’ stato pubblicato sulla rivista Pediatrics.
>  
> “I
> granulociti combattono gli agenti patogeni, come i batteri e i virus,
> producendo ossidanti altamente reattivi, sostanze chimiche estremamente
> tossiche che eliminano i microorganismi. I nostri risultati mostrano che
> in
> bambini affetti da autismo grave la risposta immunitaria attuata dai
> granulociti si e’ dimostrata minore e piu’ lenta”, ha detto Eleonora
> Napoli,
> primo autore dello studio e ricercatrice al Dipartimento di Bioscienze
> Molecolari
> della Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis. “In altre
> parole, i granulociti producevano una minore quantita’ di ossidanti e lo
> facevano in un tempo piu’ lungo”.
>  
> I
> ricercatori hanno anche dimostrato che i mitocondri di granulociti di
> bambini
> affetti da autismo consumano molto meno ossigeno di quelli di bambini a
> sviluppo tipico, un altro segno di diminuita funzione mitocondriale.
>  
> I
> mitocondri sono la principale fonte intracellulare di radicali liberi,
> specie
> dell’ossigeno molto reattive che possono danneggiare strutture cellulari e
> DNA.
> Normalmente, in condizioni fisiologiche, le cellule possono riparare il
> danno
> ossidativo. Al contrario, in bambini affetti da autismo le cellule
> producevano
> una quantita’ maggiore di radicali liberi e si sono dimostrate meno capaci
> di
> riparare i danni da stress ossidativo. Il livello di radicali liberi nel
> sangue
> di bambini affetti da autismo era 1 volta e mezzo maggiore di quello di
> bambini
> non affetti.
>  
> Lo
> studio e’ stato condotto utilizzando il sangue di bambini appartenenti
> allo
> studio “Childhood Risk of Autism and the Environment (CHARGE)” e ha
> interessato
> 10 bambini affetti da autismo grave di eta’ compresa tra i 2 e i 5 anni, e
> 10
> bambini a sviluppo tipico della stessa eta’, sesso e razza.
>  
> In
> un precedente studio, lo stesso gruppo di ricercatori ha evidenziato una
> diminuita funzione mitocondriale in un altro tipo di cellula sanguigna, i
> linfociti.
>  
> “La
> risposta che abbiamo riscontrato nei granulociti mima i risultati da noi
> precedentemente ottenuti con linfociti di bambini affetti da autismo
> grave,
> sottolineando il legame tra metabolismo energetico e risposta allo stress
> ossidativo”, ha detto Cecilia Giulivi, professoressa al  Dipartimento di
> Bioscienze Molecolari della
> Scuola di Medicina Veterinaria dell’Universita’ di Davis e principale
> autrice
> dell’articolo.
>  
> “I
> nostri risultati inoltre suggeriscono che la risposta immunitaria
> sembrerebbe
> essere modulata da un fattore nucleare chiamato NRF2, che controlla la
> risposta
> antiossidante a fattori ambientali, e potrebbe contenere degli indizi sul
> legame tra genetica e ambiente nell’autismo”, sostiene la Giulivi.
>  
> Altri
> autori dello studio sono Sarah Wong e Irva Hertz-Picciotto, sempre di UC
> Davis.
>  
> Lo
> studio e’ stato sovvenzionato dalla Fondazione Simons per la Ricerca
> sull’Autismo (SFARI) e dall’Istituto Nazionale delle Scienze per la Salute
> Ambientale.
>  
> All’Istituto
> MIND di UC Davis, scienziati famosi nel mondo sono coinvolti nella ricerca
> collaborativa e interdisciplinare per trovare le cause e sviluppare
> trattamenti
> e cure per l’autismo, la sindrome da deficit di attenzione e
> iperattività  (ADHD), la sindrome dell’X
> fragile, la sindrome da delezione 22q11.2, la sindrome di Down e altri
> disturbi
> dello sviluppo neurologico. Per maggiori informazioni si prega di visitare
> mindinstitute.ucdavis.edu._______________________________________________
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> autismo-biologia a autismo33.it
> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).
> Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.
> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:
> valerio.mezzogori a autismo33.it


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