[autismo-biologia] prospettive terapeutiche con inibitori di mTOR

[daniela a autismo33.it]

Nel settembre 2014 il Professor Lenaz ha dato un ampio resoconto
dell’articolo di Tang G et al, Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy
Causes Autistic-like Synaptic Pruning Deficits, Neuron 83, 1131–1143,
September 3, 2014

http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html

In questo lavoro venivano riprodotte in un modello animale le
caratteristiche anatomiche riscontrate post mortem  in tessuti cerebrali
di persone autistiche, cioé un eccesso di sinapsi dovuto a insufficiente
“potatura”, e i sintomi comportamentali simil autistici dei roditori.

Un inibitore dell’enzima mTOR faceva regredire sia le alterazioni
anatomiche che i sintomi simil autistici.

Si poteva pensare che a breve questa terapia, che si presentava come
risolutiva e non solo sintomatica, sarebbe stata disponibile per l’uomo.

Purtroppo la distanza tra i modelli animali  e l’uomo non é breve.

La sperimentazione nell’uomo é in corso per una forma di autismo da causa
monogenica, la Sclerosi Tuberosa, dove una disfunzione della via di
segnalazione mTOR é ben documentata, tanto che la Sclerosi Tuberosa é
considerata una mToropatia.
In questa condizione un inbitore di mTOR, la rapamicina, é giá stata
approvata per due complicanze della Sclerosi tuberosa: gli astrocitomi
subependimali a cellule giganti e gli angiolipomi renali.

Purtroppo le sperimentazioni che hanno portato all’approvazione di queste
indicazioni non  hanno preso in considerazione gli aspetti
neuropsichiatrici della sclerosi tuberosa. I disturbi del comportamento
sono stati invece presi in considerazione in un lavoro volto a documentare
l'efficacia di Everolimus nell'epilessia farmacoresistente, presente essa
pure con grande frequenza nella  sclerosi tuberosa (Krueger et al.
Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis
complex. Ann Neurol. 2013;74(5):679–687).Questo lavoro ha esaminato anche
i disturbi del comportamento,  rilevando quanto segue: significant
reduction in negative domain behaviors according to the NCBRF (P=0.021)

Ora é in corso una sperimentazione volta specificamente a documentare
l’efficacia di un inibitore di mTOR (everolimus) sugli aspetti cognitivi
della sclerosi tuberosa

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01289912

Di questa sperimentazione non si conoscono ancora i risultati.

Per quanto riguarda l’autismo criptogenetico non ci sono le premesse per
fare una sperimentazione in  base alla sola diagnosi di autismo.
Bisognerebbe far precedere alla sperimentazione di un farmaco anti mTOR la
documentazione di una iperattivitá della via di segnalazione mTOR nei
soggetti su cui sperimentare il farmaco. Data l’eterogeneitá dello spettro
autistico, é verosimile che la disfunzione di mTOR  sia presente in un
sottogruppo e non in tutti i soggetti con autismo e, naturalmente, se  non
c’é una disfuzione di questa via, manca la premessa biologica per fare la
sperimentazione.

Nell’articolo commentato dal Professor Lenaz i maggiori livelli di
proteine collegate alla via di mTOR erano rilevati nei campioni di tessuto
cerebrale prelevato post mortem.
Ora si sa che, quando presente, la disfunzione é documentabile anche in
cellule facilmente accessibili, come quelle del sangue, per cui una
sperimentazione potrebbe partire dopo avere caratterizzato un sottogruppo
di soggetti con autismo che presentano  una  disfunzione della via mTOR
desunta da esami del sangue.

I successi ottenuti nei modelli animali incoraggiano a seguire questa strada.

Bibliografia

Magdalon J et al, Dysfunctional mTORC1 Signaling: A Convergent Mechanism
between Syndromic and Nonsyndromic Forms of Autism Spectrum Disorder?, Int
J Mol Sci. 2017 Mar 18;18(3). pii: E659. doi: 10.3390/ijms18030659.
Review,

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5372671/


Capal JK et al, Profile of everolimus in the treatment of tuberous
sclerosis complex: an evidence-based review of its place in therapy,
Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12: 2165–2172.
Published online 2016 Aug 25. doi:  10.2147/NDT.S91248

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5003595/#b17-ndt-12-2165


       Daniela Mariani Cerati