[autismo-biologia] La modulazione del bilancio eccitazione / inibizione nella corteccia prefrontale recupera il comportamento sociale in topi deficienti di CNTNAP2.

[daniela a autismo33.it]

Una delle ipotesi sulla genesi dell’autismo é che vi sia uno squilibrio
tra fattori di eccitazione e fattori di inibizione a livello cerebrale. Un
recente articolo comparso su Translational Medicine non solo supporta tale
ipotesi con modelli murini, ma mostra come tale squilibrio possa essere
corretto e come alla correzione dello stesso corrisponda una regressione
dei sintomi autistici. Questo filone di ricerca apre la strada a terapie
innovative che non possono essere quelle praticate sui topi nel lavoro in
questione, ma che potrebbero arrivare in tempi non troppo lontani.

Ha letto per noi l’articolo

“Modulation of prefrontal cortex excitation/inhibition balance rescues
social behavior in CNTNAP2-deficient mice, Selimbeyoglu et al., Sci.
Transl. Med. 9, eaah6733 (2017) 2 August 2017”

Giorgio Lenaz, Professore emerito di chimica biologia all’Università di
Bologna.

Ecco il suo resoconto

La modulazione del bilancio eccitazione / inibizione nella corteccia
prefrontale recupera il comportamento sociale in topi deficienti di
CNTNAP2.
	•	Selimbeyoglu et al (lab Karl Deisseroth). Stanford University, California.

E’ noto che i disordini dello spettro autistico sono associati ad
alterazioni di un grandissimo numero di geni, ma la logica dice che tutte
le proteine coinvolte devono appartenere a circuiti e vie di segnalazione
confluenti in un percorso molecolare comune, la cui alterazione è
responsabile della sintomatologia caratteristica. Comunemente si invoca
come via finale comune nell’autismo un alterato bilancio fra eccitazione
ed inibizione neuronale. Questa conclusione si basa su dati anatomici
nonché genetici, fisiologici e comportamentali sia nell’uomo che nei
roditori usati come sistemi modello. Evidenze a sostegno di questo
concetto includono
(a) l’osservazione in reperti autoptici di cervelli umani di un diminuito
numero di neuroni a parvalbumina (PV) nella corteccia prefrontale mediale
[ la parvalbumina è una piccola proteina che lega il Calcio; la PV è
abbondante in molti tipi di interneuroni GABAergici] ;
(b) una diminuzione di mRNA per i recettori del neurotrasmettitore
inibitorio γ-aminobutirrato (GABA);
(c) un diminuito rapporto GABA /glutammato (quest’ultimo è un
neurotrasmettitore eccitatorio);
(d) aumentata attività neuronale a riposo nella corteccia prefrontale;
(e) modificazioni comportamentali o epidemiologiche suggerenti
un’aumentata eccitabilità neuronale, tra cui aumentata risposta agli
stimoli e co-morbilità con l’epilessia.
Mutazioni indotte in modelli murini per simulare le mutazioni umane alla
base dell’autismo pure concordano nel riscontro di diminuito numero di
neuroni corticali inibitori (specie quelli PV) e di diminuita trasmissione
GABAergica, nonché una aumentata attività elettrica a riposo,
caratteristica anche dei soggetti autistici.
Tuttavia si può obiettare che queste evidenze sono generiche e devono
venire tradotte in circuiti neuronali specifici; inoltre manca ancora un
nesso causale fra bilancio eccitatorio/inibitorio e deficit
comportamentali e sociali propri dell’autismo.
In questo studio gli autori utilizzano un modello murino geneticamente
deficiente di CNTNAP2 [questa proteina ha funzione di adesione cellulare
ed è implicata nel differenziamento dell’assone; mutazioni del suo gene
sono associate ad alcuni casi di autismo] che mostra una sintomatologia
autistica insieme con iperattività e convulsioni e ridotta densità degli
interneuroni corticali e striatali.
Per questo studio è stata applicata una tecnica particolare che usa due
forme di opsina ingegnerizzata, una costruita per legarsi ai neuroni
inibitori PV e l’altra ai neuroni piramidali eccitatori, rivelate mediante
particolari tecniche fotometriche. [Le opsine sono proteine fotosensibili,
come quelle responsabili del meccanismo della visione nell’occhio umano.] 
In questo studio delle opsine di origine batterica sono state
ingegnerizzate legandole a  specifici canali ionici capaci di eccitare o
inibire i neuroni in cui sono inserite. Dirigendo queste proteine a
neuroni specifici è possibile attivarle mediante stimolazioni luminose,
modificando in tal modo le attività delle cellule in cui sono localizzate.
In particolare, è stata diretta una opsina eccitatoria ai neuroni PV, che
quindi divengono più eccitabili con maggior insorgenza di potenziali
d’azione: ma poiché si tratta di neuroni inibitori, la loro stimolazione
diminuisce il bilancio eccitazione / inibizione  della corteccia
prefrontale.
Applicando questo trattamento a topi deficienti in CNTNAP2, che
manifestano una sintomatologia autistica, si verifica immediatamente in
modo acuto un miglioramento dei sintomi autistici e del comportamento
sociale. L’effetto è reversibile, poiché al cessare dello stimolo luminoso
si ristabilisce la condizione autistica.
Alternativamente diminuendo l’attività di neuroni piramidali eccitatori
mediante un’altra opportuna opsina ingegnerizzata, si ha analogamente una
diminuzione del bilancio eccitazione / inibizione, e allo stesso tempo nei
topi KO per CNTNAP2 si ha un recupero delle attività sociali.
Studi separati in topi sottoposti liberamente a interazioni sociali (p.
es. introduzione nella gabbia di topi estranei) hanno dimostrato che
queste interazioni sono accompagnate da aumentata attività dei neuroni PV
in topi controllo, ma non nei topi KO per CNTNAP2, dimostrando che questi
neuroni sono direttamente implicati nelle attività che sono compromesse
nell’autismo.

Si tratta di uno studio molto importante, perché mostra che la
sintomatologia autistica può essere modificata istantaneamente modulando
l’attività di alcuni neuroni in modo tale da cambiare il bilancio fra
eccitazione e inibizione. Questo studio apre nuove prospettive
terapeutiche volte a modificare farmacologicamente il bilancio
eccitazione/inibizione. Tuttavia un trattamento generico in tal senso non
è possibile poiché si tratta di colpire neuroni specifici, inibitori o
eccitatori, e non quelli dell’intero sistema nervoso. Questo studio ha
riguardato neuroni della corteccia prefrontale, ma non sappiamo se altre
aree cerebrali sono interessate. Inoltre, nonostante la enorme utilità dei
modelli murini, gli autori stessi riconoscono che questi studi dovrebbero
essere ripetuti su primati non umani prima di poter decisamente riferirli
ai casi umani di disordini dello spettro autistico.
     Giorgio Lenaz