[autismo-biologia] Articolo sulla sindrome di Phelan-McDermid

Mer 1 Nov 2017 14:02:02 CET

Lo studio dell’autismo associato a condizioni biomediche ben definite é
una delle linee di ricerca piú promettenti per giungere a terapie
biologiche innovative.

Se si trovasse un trattamento efficace per una di tali condizioni, la
prima conseguenza sarebbe un incoraggiamento alla comunitá scientifica e
una spinta a proseguire su questa strada.
Vi é inoltre la speranza che un trattamento efficace per una condizione
nota possa essere utile anche per i tanti casi di autismo da causa ignota.

Lo studio illustrato magistralmente da parte di Maria Luisa Scattoni
dimostra quanto sia importante favorire raggruppamenti di casi omogenei in
modo da poterli poi analizzare a 360 gradi: variabilitá fenotipica,
genotipica, anatomica, ambientale  e correlazioni tra le suddette
variabili.

Quando si dice che lo studio di una condizione ben definita é
relativamente semplice, é chiaro dallo studio presentato che quel
“relativamente” é molto opportuno.

Lo studio dimostra che non é  vero che a determinare la sindrome di PMD
sia il solo gene Shank3 in quanto c’é una correlazione tra la lunghezza
della delezione e la gravitá della sintomatologia e che ci sono dei
fattori protettivi che possono arrivare ad annullare l’effetto patogeno
della delezione di Shank 3, come dimostra il caso della mamma portatrice
sana.

Su questa lista sono stati presentati alcuni di questi fattori protettivi,
che potrebbero essere una buona base per fare sperimentazioni
terapeutiche.
Tra questi ricordo: lo Zinco (Brain. 2014 Jan;137(Pt 1):137-52. doi:
10.1093/brain/awt303. Epub 2013 Nov 25.
Zinc deficiency dysregulates the synaptic ProSAP/Shank scaffold and might
contribute to autism spectrum disorders.
Grabrucker S1, Jannetti L, Eckert M, Gaub S, Chhabra R, Pfaender S, Mangus
K, Reddy PP, Rankovic V, Schmeisser MJ, Kreutz MR, Ehret G, Boeckers
TM, Grabrucker AM,

"Shank3 Is Part of a Zinc-Sensitive Signaling System That Regulates
Excitatory Synaptic Strength.

Arons MH, Lee K, Thynne CJ, Kim SA, Schob C, Kindler S, Montgomery
JM, Garner CC
J Neurosci. 2016 Aug 31;36(35):9124-34. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0116-16.2016")

la modulazione di Cdc2-like kinase 2 (CLK2) (Science. 2016 Mar
11;351(6278):1199-203. doi: 10.1126/science.aad5487. Epub 2016 Feb 4.
CLK2 inhibition ameliorates autistic features associated with SHANK3
deficiency.
Bidinosti M1, Botta P2, Krüttner S2, Proenca CC1, Stoehr N1, Bernhard
M1, Fruh I1, Mueller M1, Bonenfant D3, Voshol H3, Carbone W1, Neal
SJ4, McTighe SM4, Roma G1, Dolmetsch RE4, Porter JA1, Caroni
P2, Bouwmeester T1, Lüthi A2, Galimberti I5)

e la somministrazione di  insulin-like growth factor 1 o somatomedina C,
fattore di crescita con proprietà anaboliche ("SHANK3 and IGF1 restore
synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients,
Aleksandr Shcheglovitov e coll, Nature 2013, 14 nov, 503,  267 – 271")

Speriamo di potere presto presentare resoconti di sperimentazioni che,
partendo da solide premesse biologiche, diano risultati positivi anche
sull’uomo e non solo sui roditori o sulle cellule staminali riprogrammate
    Daniela Mariani Cerati

> Gentilissimi,
>
> vi segnaliamo uno studio recentemente condotto da un gruppo
> multidisciplinare di ricercatori francesi, coordinato dal Dott. Thomas
> Bourgeron dell’Istituto Pasteur di Parigi, e pubblicato su una delle più
> prestigiose riviste scientifiche
> Nature(www.nature.com/<http://www.nature.com/>articles/s41525-017-0035-2).
>
> Scopo principale del lavoro francese “A framework to identifycontributing
> genes in patients with Phelan-McDermid syndrome” è stato quello di mappare
> diverse regioni genomiche associate ad un alto rischio di Phelan-McDermid
> Syndrome (PMS). PMS è caratterizzata da un ampio spettro di disturbi in
> comorbilità tra cui i disturbi dello spettro autistico, l’assenza o
> ritardo del linguaggio, disabilità intellettiva ed epilessia. Tale
> condizione clinica è causata da una delezione della parte distale del
> cromosoma 22q13, che include il gene SHANK3. Sebbene SHANK3 sia
> considerato uno dei principali geni implicati nella PMS, i fattori che
> concorrono a modulare la severità della sindrome rimangono ampiamente
> sconosciuti. Infatti, alcune evidenze scientifiche suggeriscono che
> potrebbero essere molteplici i cambiamenti/riarrangiamenti cromosomici che
> influiscono sulla sintomatologia in persone con Phelan-McDermidSyndrome.
> Finora solo pochi studi, purtroppo, hanno valutato la prevalenza delle
> caratteristiche cliniche associate alle regione 22q13. A tal proposito,
> gli autori della ricerca francese hanno esplorato le caratteristiche
> cliniche e condotto specifiche analisi genomiche in 85 pazienti (inclusi
> due feti) con PMS. Lo studio della relazione genotipo-fenotipo in pazienti
> con PMS rappresenta un interessante passo avanti e getta solide basi per
> la valutazione di nuove strategie di trattamento dei PMS e dei disturbi
> del neurosviluppo in generale.
>
> Il primo step dello studio è stato quello di esaminare la struttura
> anatomica del cervello di 35 pazienti. Sfruttando le potenzialità della
> tecnica MRI, i ricercatori hanno acquisito una serie di immagini
> cerebrali, individuando la presenza di anomaliestrutturali nel 65,7% dei
> soggetti. Successivamente, la ricerca è stata focalizzata sui
> riarrangiamenti cromosomici che caratterizzano la popolazione con PMS.
> Nell’ampio campione di questo studio, in 78 pazienti è stata riscontrata
> una delezione, che include il gene SHANK3, mentre in altri 7 una
> duplicazione della regione 22q13. L’ampiezza dei segmenti genomici deleti
> o duplicati era molto diversa. Il dato conferma che l’ampia variabilità
> fenotipica è associata ad un’ampia eterogeneità genomica in pazienti con
> PMS. Andando nei dettagli della caratterizzazione genomica, avvalendosi
> della hierarchicalclustering analisi, il team francese ha scoperto che
> questa variabilità genomica può essere definita in 4 clusters differenti.
> In particolare, hanno osservato che la popolazione di pazienti con
> delezioni genomiche più piccole aveva una maggiore probabilità di
> presentare una sintomatologia ASD mentre la popolazione caratterizzata da
> delezioni più ampie una simile probabilità di essere non verbale. La
> “taglia” della delezione 22q13, almeno in parte, è in grado di spiegare la
> presenza e la severità dei sintomi PMS. Questi risultati ancora una volta
> ribadiscono che una dettagliata mappatura delle regioni genomiche è
> fondamentale per identificare il contributo di geni candidati con un alto
> rischio di essere associati a specifici aspetti clinici in pazienti PMS.
> Infine, gli studiosi avvalendosi della tecnologia array sono andati ad
> identificare le copy number variants (CNVs). Su 63 soggetti con PMS, ben
> 41 erano portatori di almeno una CNV nelle sequenze di un gene associato
> ad una condizione neuropsichiatrica. In alcuni casi hanno identificato
> rilevanti CNVs in loci associati a rischio di autismo, come ad esempio
> 16p11.2 e 15q11q13. Ultima, ma non meno importante, evidenza che conferma
> l’eterogeneità genetica e clinica di pazienti con delezione SHANK3, emerge
> dall’analisi di una famiglia multiplex inclusa nello studio. E’ stata
> riportata, infatti, la trasmissione ereditaria della delezione SHANK3 a 5
> figlie affette da una madre senza ASD né disabilità intellettiva. Questo
> dato è la prova del fatto che in alcuni individui con delezione SHANK3
> potrebbero esserci meccanismi compensatori che conferiscono resilienza
> alla mutazione SHANK3.
>
> Le scoperte di questo studio risultano molto interessanti e sostengono
> l’ipotesi secondo cui i pazienti PMS hanno una complessa architettura
> genetica in cui intervengono diversi fattori di rischio. Va sottolineato
> come questi risultati avvalorano lateoria multiple hit già ampiamente
> sostenuta dalla comunità scientifica internazionale, secondo cui diversi
> loci genici (comeanche diversi fattori ambientali) possono modulare la
> severità degli aspetti clinici. Più grandi coorti di individui con
> delezioni/duplicazioni 22q13, su cui condurre più dettagliate analisi di
> fenotipizzazione e di whole genome sequencing data, potrebbero permetterci
> di identificare in futuro, non solo i geni,ma anche i sottostanti
> meccanismi compensatori, associati a specifici aspetti clinici di PMS. La
> comprensione dell’eziologia dei PMS ha come scopo quello di raggiungere
> possibili trattamenti per pazienti con disturbi del neurosviluppo.
>
>
> Un caro saluto,
>
> Maria Luisa Scattoni
>
> Angela Caruso
>
> Maria Luisa Scattoni, PhD
> Research Coordination and Support Service
> Istituto Superiore di Sanità
> Viale Regina Elena 299,
> 00161 Rome, Italy
> Tel: +39-0649903143
> E-mail: marialuisa.scattoni a iss.it<mailto:marialuisa.scattoni a iss.it>
>
>
>
>
> A framework to identify contributing genes in patients with
> Phelan-McDermid
> syndrome<https://www.nature.com/articles/s41525-017-0035-2>
>
> <https://www.nature.com/articles/s41525-017-0035-2>
>
> A framework to identify contributing genes in patients with
> Phelan-McDermid syndrome
> <p>Multiple chromosomal changes may impact the severity of symptoms in
> people with Phelan-McDermid syndrom...