[autismo-biologia] R: Interazione tra fattori genetici e fattori ambientali: nuovo studio CHARGE

Mar 16 Maggio 2017 12:33:03 CEST

Grazie . Uno studio molto interessante che necessita di essere approfondito, in particolare mi sembra molto importante sapere se CNV sono ereditate o de novo, e al tempo stesso appare degno di nota che si tratti di duplicazioni più che di delezioni. Qualche genetista può offrirci qualche riflessione? grazie ancora 

Dott.ssa Paola Visconti
Responsabile Centro ASD
IRCCS, ISN 
Ospedale Bellaria
Bologna 

----- Messaggio originale -----
Da: daniela a autismo33.it
A: autismo-biologia a autismo33.it
Inviato: Tue, 16 May 2017 10:58:37 +0200 (CEST)
Oggetto: [autismo-biologia] Interazione tra fattori genetici e fattori ambientali: nuovo studio CHARGE

Nel dicembre 2010 abbiamo parlato su questa lista dello studio CHARGE,
studio epidemiologico di lunga durata i cui risultati vengono pubblicati
nel corso degli anni (vedi messaggio del dicembre 2010)
Il 27 aprile scorso sono stati pubblicati i risultati di uno studio che
cerca di individuare le interazioni tra fattori genetici e fattori
ambientali. Per comprendere a fondo questo lavoro occorrono competenze
biologiche e statistiche di alto livello, come si possono trovare
all’Istituto Superiore di Sanità. Ci hanno fatto il prezioso servizio di
leggere il lavoro e darcene un resoconto in lingua italiana Aldina
Venerosi Pesciolini, biologa e Flavia Chiarotti, statistica, entrambe
dell’Istituto Superiore di Sanità, che ringrazio a nome dei componenti
della lista
    Daniela MC

The joint effect of air pollution exposure and copy number variation on
risk of autism
Kim et al, Autism Research 2017
Il lavoro riporta i risultati di uno studio caso-controllo basato su dati
raccolti nell’ambito dello studio CHARGE, condotto su bambini in età
prescolare presso l’Università di California Davis MIND Institute a
partire dal 2006. Su 305 bambini, di cui 158 con diagnosi di ASD e 147 a
sviluppo tipico, sono state raccolte informazioni relativamente a fattori
di rischio genetici (Copy Number Variation, in totale e per quanto attiene
specificamente alle duplicazioni e alle delezioni) e a fattori di rischio
ambientali (Inquinanti dell’aria: traffic related pollutants TRP, NO2,
Ozono, PM10, PM2.5).
I dati sono stati analizzati con la regressione logistica, includendo tra
i fattori di rischio uno specifico fattore genetico e uno specifico
fattore ambientale (per un totale di 3*5 combinazioni analizzate in 15
modelli separati), e come variabili potenzialmente confondenti il massimo
livello di istruzione dei genitori, il sesso e l’etnia del bambino. Per
ognuno dei 15 modelli di regressione logistica sono stati valutati gli
effetti principali del fattore genetico e del fattore ambientale di volta
in volta considerati, e la loro interazione.
Nell’ambito dei fattori genetici sono risultati associati per se alla
diagnosi di autismo il numero di duplicazioni e il numero totale di CNV
(quest’ultimo ovviamente dipendente dal primo), mentre non è risultato
associato all’aumento di rischio di ASD il numero di delezioni. Tra i
fattori ambientali sono risultati associati per se alla diagnosi di
autismo il PM10 e il PM2.5 (a parità sia di duplicazioni che di delezioni
e di numero totale di CNV), il TRP a parità di numero di delezioni e l’NO2
a parità sia del numero di delezioni sia del numero totale di CNV.
L’interazione fra la componente genetica e la componente ambientale è
risultata significativamente associata con il maggior rischio di ASD solo
quando si esaminavano contestualmente il numero di duplicazioni e l’Ozono.
Gli Autori hanno poi diviso i soggetti in quartili, sia per quanto
riguarda il numero di duplicazioni sia per il valore dell’Ozono, e hanno
ripartito i soggetti in 16 (4*4) sottogruppi in base alle combinazioni di
quartili per duplicazioni e livello di Ozono. Hanno poi calcolato la
proporzione di soggetti con ASD in ciascun sottogruppo, osservando che
questa era massima nel sottogruppo con i valori più alti sia di
duplicazioni sia di esposizione all’Ozono. Tali prevalenze sono graficate
nella Fig. 1 del lavoro.
Gli Autori concludono che i risultati sembrano essere una prima
indicazione che il numero totale di CNV possa aumentare la suscettibilità
ad alcuni fattori ambientali, e sottolineano la necessità di considerare
sia la componente genetica sia l’esposizione ambientale nello studio
dell’eziologia dell’ASD, così come i meccanismi per i quali ciascuna di
tali componenti potrebbe amplificare il rischio di autismo associato
all’altra.
In relazione alla figura 1 che riporta alcuni risultati del lavoro occorre
notare che:
	•	trattandosi di uno studio caso controllo, la proporzione di soggetti
con ASD sul totale dei soggetti arruolati non rispecchia ovviamente la
prevalenza della malattia nella popolazione, ma le scelte che sono state
fatte al momento dell’arruolamento. Nello specifico, i soggetti con ASD
arruolati sono 158 su 305 soggetti totali, con una proporzione quindi
pari al 52%. Ovviamente questo dato influisce sul calcolo della
proporzione di soggetti con ASD entro ciascun sottogruppo, e può
confondere la valutazione della reale differenza tra le proporzioni dei
vari sottogruppi. In questo tipo di studi sarebbe più appropriato
utilizzare l’OR come misura del rischio;
	•	guardando la Fig. 1 del lavoro non si riesce a notare uno specifico
trend nella “mappa” di rischio: infatti, se è vero che il rischio minore
sembra essere presente nella cella (1,1) e il maggiore nella cella (4,4),
è anche vero che il rischio non presenta un andamento monotòno né con
l’aumentare delle duplicazioni, né con l’aumentare del livello di ozono,
rendendo ardua una interpretazione del risultato osservato al livello più
alto sia di duplicazioni sia di ozono. Comunque, questa assenza di un
pattern ben definito nella “mappa” di rischio rimane anche quando si
consideri l’OR invece che la proporzione dei soggetti con ASD per ogni
combinazione del fattore genetico con il fattore ambientale;
	•	è interessante infine notare che l’interazione è significativa solo per
la combinazione duplicazioni/ozono (e anche CNV totali, che sono legate
alle duplicazioni, e ozono), e non per le combinazioni con gli altri
inquinanti ambientali presi in considerazione. Gli autori spiegano questa
discordanza con l’effetto molto forte che gli altri inquinanti ambientali
hanno per se sul rischio di autismo, che renderebbe quindi difficile
vedere un ulteriore incremento dovuto all’interazione con la componente
genetica. Nonostante questo sia  possibile, il lavoro non permette di
valutare il reale contributo della componente genetica poiché, come
riconoscono gli stessi autori, non è disponibile l’informazione né circa
la natura delle CNV (carattere ereditario vs ex novo), né  circa l’area
genetica coinvolta dalle CNV. Sarebbe invece importante poter valutare le
CNV anche qualitativamente oltre che quantitativamente.
In conclusione il presente lavoro fornisce un ulteriore dato suggestivo
più che confermativo dell’importanza dell’interazione gene-ambiente nello
sviluppo di ASD, come a onor del vero anche gli autori sostengono nelle
conclusioni.

ASD Autism Spectrum Disorders
CNV  Copy-number variation
NO2  Biossido di Azoto
PM10 è un acronimo che significa Particulate Matter ≤ 10 µm, ovvero
materiale particolato con dimensione inferiore o uguale a 10 micrometri;
con la stessa origine ma dimensione ancora inferiore, viene considerato un
potente inquinante anche il PM2,5.

29 dicembre 2010
> Una decina di anni fa si è formato il gruppo di studio CHARGE
> Childhood Autism Risks From Genetics and the Environment (The CHARGE
> Study)
>
> Copio dal sito
>
> http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00106652?term=autism+and+clinical+trials&rank=105
>
> The purpose of this study is to understand how genes, environment, and the
> interplay between the two, influences the development of autism and other
> neurodevelopmental disorders.
>
> In questi giorni il gruppo CHARGE ha pubblicato il seguente articolo
> Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L, Lurmann F, McConnell R 2010.
> Residential Proximity to Freeways and Autism in the CHARGE study. Environ
> Health Perspect :-. doi:10.1289/ehp.1002835
>
> Il lavoro è leggibile integralmente in rete al link
> http://ehp03.niehs.nih.gov/article/info:doi/10.1289/ehp.1002835
>
> Gli autori hanno trovato un rischio relativo maggiore di autismo nel caso
> che il luogo di nascita del figlio  e di residenza della madre nel terzo
> trimestre di gravidanza sia situato a meno di 309 metri da strade a grande
> traffico.
> Il grande traffico sarebbe a sua volta in rapporto con fattori inquinanti
> ambientali.
>
> Adjusting for sociodemographic factors and maternal smoking, maternal
> residence at the time of delivery was more likely be near a freeway (≤309
> meters) for cases, as compared to controls (odds ratio (OR), 1.86, 95%
> confidence interval (CI) 1.04-3.45). Autism was also associated with
> residential proximity to a freeway during the third trimester (OR, 2.22,
> CI, 1.16-4.42).
>
> Le premesse da cui è partito lo studio sono così spiegate
>
> Air pollution exposure during pregnancy has been reported to have physical
> and
> developmental effects on the fetus…
>
> an emerging literature suggests that near roadway traffic-related air
> pollutants,
> possibly influenced by specific components such as particulate matter or
> PAHs, affect
> neurodevelopment………….
>
> Toxicological studies suggest a biologically plausible role of air
> pollution in disrupting
> brain development and function during critical time points in gestation
> and early life.
>
> Gli studi epidemiologici sono soprattutto uno stimolo a compiere studi
> biologici e clinici. Non dicono quali siano le cause, ma stimolano la
> ricerca a prendere certe direzioni.
> Lo studio è in accordo con il fatto che l’autismo sia una patologia ad
> eziologia multifattoriale con fattori di rischio ambientali che agiscono
> in concomitanza con fattori di suscettibilità genetica.
> Nel dilemma se l’aumento delle diagnosi di autismo rispecchi o meno un
> aumento reale, i dati di questo lavoro rendono plausibile che vi sia anche
> un aumento reale, oltre che di diagnosi.
> E’ difficile vedere in questo lavoro delle prospettive terapeutiche.
> L’interpretazione più plausibile dei dati è che, se dei fattori esogeni
> interferiscono con il neurosviluppo in epoca perinatale, il danno sia
> irreversibile.
> Danno invece dei suggerimenti in senso preventivo in merito alla residenza
> da scegliere ( e da evitare) per le donne in gravidanza.

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