[autismo-biologia] aminoacidi a catena ramificata e autismo

[daniela a autismo33.it]

Alcuni iscritti mi hanno chiesto di spiegare meglio il contenuto
dell’articolo di cui ho presentato i commenti della principale
ricercatrice, Gaia Novarino.
Per fare questo mi sono fatta aiutare da Cinzia Cameli, dottoranda di
Genetica all’Universitá di Bologna con Elena Maetsrini. Ecco il suo
resoconto


Nell’articolo di Novarino et al. pubblicato nella rivista Cell viene
studiato il ruolo del gene SLC7A5 nell’ASD.
Il gene SLC7A5 codifica per un trasportatore di aminoacidi ramificati ed è
localizzato nella barriera ematoencefalica.  In questo studio, mediante
esperimenti sui topi, hanno dimostrato che il ruolo del gene SLC7A5 è
essenziale per il trasporto degli amminoacidi ramificati all’interno del
cervello. I ricercatori hanno infatti osservato che in topi in cui viene
spenta l’attività del trasportatore SLC7A5 la presenza degli amminoacidi
ramificati nel cervello è significativamente ridotta, in particolare per
quanto riguarda la leucina e l’isoleucina. Inoltre, esaminando la
trasmissione sinaptica si è osservata un’alterazione nei segnali
eccitatori ed inibitori, un fenomeno che è stato precedentemente associato
all’ASD.
In questo studio, inoltre,  hanno condotto test comportamentali nei topi
in cui l’attività del gene SLC7A5 era stata repressa e hanno osservato
alterazioni comportamentali rispetto ai topi di controllo con una normale
attività del gene SLC7A5.
Nello studio precedente di Novarino et al del 2012, diverse mutazioni nel
gene BCKDK sono state associate a ASD, ID e epilessia. Il gene BCKDK
codifica per un enzima che è coinvolto nel catabolismo degli aminoacidi
ramificati ed è stato dimostrato che se l’attività di questo gene viene
repressa si osserva una diminuzione degli amminoacidi ramificati nel
cervello così come avviene quando è repressa l’attività di SLC7A5.
Nei topi in cui l’attività del gene SLC7A5 è stata repressa, i ricercatori
hanno somministrato, nell’area cerebrale, la leucina e l’isoleucina (due
amminoacidi ramificati) e hanno osservato un miglioramento nel
comportamento. Pertanto i difetti dovuti alla mancata attività del gene
SLC7A5 potrebbero essere trattati farmacologicamente.
I ricercatori hanno analizzato i dati generati dal sequenziamento di esomi
di più di 2000 famiglie con diverse malattie neurologiche al fine di
testare la presenza di mutazioni nel gene SLC7A5. Sono state identificate
due mutazioni missenso in omozigosi nel gene SLC7A5 in due differenti
famiglie con più di un individuo affetto da ASD. E’ stato successivamente
analizzato l’effetto funzionale di queste due varianti ed è stato
osservato che potrebbero avere un effetto distruttivo sulla funzionalità
della proteina.
Mutazioni rare in entrambi i geni BCKDK e SLC7A5 sono quindi associate
allo sviluppo dell’ ASD, ed entrambi sono coinvolti in un nuovo meccanismo
patologico,  l’alterazione dei livelli cerebrali di amminoacidi
ramificati. Questa ricerca sottolinea l’importanza di identificare i
numerosissimi geni coinvolti nell’ASD, al fine di definire i pathways
comuni in cui operano questi geni, che possono suggerire possibili
sviluppi di trattamenti specifici


> E’ stato pubblicato il primo dicembre scorso l’articolo
>
>  Impaired Amino Acid Transport at the Blood Brain Barrier Is a Cause of
> Autism Spectrum Disorder
> Dora C. Tărlungeanu  Elena Deliu Christoph P. Dotte Majdi Kara
> Philipp Christoph Janiesch Mariafrancesca Scalise Michele Galluccio Mateja
> Tesulov Emanuela Morelli Fatma Mujgan Sonmez  Kaya Bilguvar Ryuichi Ohgaki
> Yoshikatsu Kanai Anide Johansen Seham Esharif Tawfeg Ben-Omran Meral Topcu
> Avner Schlessinger Cesare Indiveri Kent E. Duncan Ahmet Okay Caglayan
> Murat Gunel Joseph G. Gleeson Gaia Novarino15,
> Cell, Volume 167, Issue 6, p1481–1494.e18, 1 December 2016
>
> http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31534-3
>
> I dati salienti del lavoro di cui l’articolo dá  il resoconto sono i
> seguenti
>
> - il gene Slc7a5  é critico per mantenere nel cervello livelli normali di
> aminoacidi a    catena ramificata (branched-chain amino acid:  BCAA )
> - un deficit di  BCAA cerebrali innesca nei topi delle anomalie
> neurocomportamentali
> - I pazienti con mutazioni di Slc7a5  hanno disturbi dello spettro
> autistico e ritardi motori
> - il comportamento anomalo del topo mutante per Slc7a5  é parzialmente
> corretto da iniezioni di aminoacidi a catena ramificata.
>
> L’articolo é di grande interessa perché
> - scopre un nuovo gene la cui mutazione é causa di autismo.
> - di questo gene si conosce la funzione (la sua mancanza impedisce
> l’ingresso di  BCAA nel cervello).
> - nel topo adulto si sono avuti miglioramenti del comportamento con la
> somministrazione intracerebrale di  aminoacidi a catena ramificata.
>
> La mutazione associata a spettro autistico  é stata riscontrata in figli
> di coppie consanguinee.
>
> A questo punto si pone il solito quesito.   Se si trovasse una terapia
> efficace e praticabile nell’uomo, é  plausibile pensare che la stessa
> terapia funzionerebbe anche in altre condizioni, oltre che nella mutazione
> di  Slc7a5?
>
> Ho posto la domanda ad una coautrice del lavoro, Gaia Novarino, che mi ha
> inviato la seguente risposta
>
> Gentile Daniela,
>      grazie per il suo interesse nella nostra ricerca.
>
> Per quanto riguarda la sua domanda rispetto al gruppo più’ ampio di
> soggetti, la nostra ipotesi e’ che benché’ ci siano molte diverse
> mutazioni genetiche che causano disturbi dell spettro autistico e altre
> malattie del neurosviluppo, in diversi casi pensiamo sia possibile trovare
> delle analogie funzionali e che quindi soggetti con mutazioni in geni
> diversi potrebbero presentare lo stesso meccanismo patofisiologico. Per
> esempio qualche anno fa abbiamo individuato pazienti con mutazioni in un
> altro gene (BCKDK) che causa ASD. Il meccanismo che conduce all’autismo in
> questi pazienti ipotizziamo sia esattamente lo stesso di quello di
> pazienti che hanno mutazioni in questo nuovo gene (SLC7A5). Inoltre i dati
> che stiamo acquisendo ci fanno ritenere di poter trovare analogie con
> forme di autismo dovute ad altre mutazioni genetiche ma con un simile
> meccanismo di azione.
> Rimango a vostra disposizione nel caso vi interessasse avere altre
> informazioni.
> Cordiali Saluti,
>
> Gaia
>
> Gaia Novarino, PhD
> Assistant Professor
> Institute of Science and Technology Austria
> Am Campus 1
> A-3400 Klosterneuburg
> Ph.0043224390005901
> gaia.novarino a ist.ac.at
>
>
> Ed ecco il comunicato stampa dell’Institute of Science and Technology (IST
> Austria)
>
> Klosterneuburg, November 30, 2016
>
> New form of autism found
>
> An international team of researchers led by scientists at IST Austria
> identified a new
> form of syndromic autism • Study published in Cell
> Autism spectrum disorders affect around one percent of the world’s
> population and are characterized by a range of difficulties in social
> interaction and communication. In a new study published in Cell today, a
> team of researchers led by Gaia Novarino, Professor at IST Austria, has
> identified a new genetic cause of ASD. Gaia Novarino explains why this
> finding is significant: “There are many different genetic mutations
> causing autism, and they are all very rare. This heterogeneity makes it
> difficult to develop effective treatments. Our analysis not only revealed
> a new autism-linked gene, but also identified the mechanism by which its
> mutation causes autism. Excitingly, mutations in other genes share the
> same autism-causing mechanism, indicating that we may have underscored a
> subgroup of ASDs.”
> “The identification of novel genes, especially in heterogeneous diseases
> such as autism, is difficult. However, as result of a collaborative
> effort, we were able to identify mutations in a gene called SLC7A5 in
> several patients born to consanguineous marriages and diagnosed with
> syndromic autism”, points out Dr. Caglayan, Chairman of the Department of
> Medical Genetics in the School of Medicine at İstanbul Bilim University
> in Turkey and co-author of the study.
> SLC7A5 transports a certain type of amino acids, the so-called
> branched-chain amino acids (BCAA), into the brain. To understand how
> mutations of SLC7A5 lead to autism, the researchers studied mice in which
> SLC7A5 is removed at the barrier between the blood and the brain. This
> reduces the levels of BCAAs in their brain, and interferes with protein
> synthesis in neurons. Consequently, the mice show reduced social
> interaction and other changes in their behavior, which are also observed
> in other autism mouse models. In a previous study, Gaia Novarino and
> colleagues identified a mutation in a gene that is involved in the
> breakdown of these same amino acids in several patients with ASD,
> intellectual
> disability and epilepsy. “Of course, not all genes causing autism affect
> amino acid levels, and these forms of autism are unarguably very rare, but
> it is possible that even more autism- causing genes fall in this group.”
> explains Gaia Novarino.
> Notably, the researchers were able to treat some of the neurological
> abnormalities in the adult mice missing SLC7A5 at the blood-brain barrier.
> After delivering BCAAs straight into the mice’s brains for three weeks,
> the authors observed an improvement in behavioral symptoms. Dora
> Tarlungeanu, PhD student in Gaia Novarino’s group and first author of the
> study, is excited about the outlook this result gives: “Our research found
> a potential treatment for certain symptoms presented in this form of ASD
> in mice but translation into a treatment for ASD patients will require
> many years of additional research.” The researchers’ results contrast with
> the idea that ASDs are always irreversible conditions. The way they
> treated symptoms in the mice can, of course, not directly be used in
> humans. But they show that some of the neurological complications
> presented by mice missing Slc7a5 can be rescued, and so it is possible
> that – eventually – patients may be treated as well.
> Image: A healthy blood-brain barrier (left side) where a transporter
> allows certain amino acids into the brain is compared to the case where
> the transporter is missing (right side). When the transporter is present
> the mice actively move around and socially interact with each other. This
> is measured by the scientists by tracking the movements of the mice
> (locomotion pattern in the middle) as well as their positions (map in the
> lower right). When the transporter is absent, the mice move less and tend
> to stay apart (seen as the two separate red dots in the map) demonstrating
> less interest for social contact - a measure of autism-associate behavior.
> Contact:
> Gaia Novarino, PhD
> Assistant Professor
> gaia.novarino a ist.ac.at
> Dr. Elisabeth Guggenberger
> Media Relations Manager
> E-Mail: elisabeth.guggenberger a ist.ac.at Tel: +43 2243 9000 1199
> Mobile: +43 (0)664 88326170
> IST Austria
> The Institute of Science and Technology (IST Austria) is a PhD granting
> research institution located in Klosterneuburg, 18 km from the center of
> Vienna, Austria. Inaugurated in 2009, the Institute is dedicated to basic
> research in the natural and mathematical sciences. IST Austria employs
> professors on a tenure-track system, postdoctoral fellows, and doctoral
> students at its international graduate school. While dedicated to the
> principle of curiosity-driven research, the Institute owns the rights to
> all scientific discoveries and is committed to promote their use. The
> first president of IST Austria is Thomas A. Henzinger, a leading computer
> scientist and former professor at the University of California in
> Berkeley, USA, und der EPFL in Lausanne, Switzerland.
> www.ist.ac.at
>
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