[autismo-biologia] ORMESI, RISPOSTA CELLULARE ALLO STRESS E OMEOSTASI OSSIDO-RIDUTTIVA NEI DISORDINI DELLO SPETTRO AUTISTICO

[daniela a autismo33.it]

L’articolo di Calabrese e collaboratori sulla ormesi é di estremo
interesse, in quanto presenta basi solide per possibili sperimentazioni
terapeutiche.
Lo si può’ leggere in rete e/o se ne può’ leggere  il resoconto
divulgativo fatto per noi  dal professor Giorgio Lenaz
      Daniela MC


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.23893/full


ORMESI, RISPOSTA CELLULARE ALLO STRESS E OMEOSTASI OSSIDO-RIDUTTIVA
NEI DISORDINI DELLO SPETTRO AUTISTICO*
Vittorio Calabrese et al
Università di Catania, Georgetown University (Washington DC) e University
of Massachussets
Journal of Neuroscience Research  94:1488-1498 (2016)


* Spiegazione dei termini usati nel titolo.
Ormesi: Risposta adattativa a basse dosi di uno stimolo che è dannoso a
dosi più alte. In questo articolo l’ormesi si riferisce soprattutto alla
risposta ad uno stress ossidativo da radicali o specie reattive
dell’ossigeno che evoca (se non eccessivo) una risposta benefica tramite
la biosintesi di molecole protettive come proteine da stress  ed enzimi
antiossidanti.
Omeostasi ossido-riduttiva (o redox): nelle cellule molte molecole, come
coenzimi e altre sostanze attive, si possono trovare in forma ridotta
(cioè ricca di elettroni) oppure  ossidata (povera di elettroni).Uno
stress ossidativo agisce strappando elettroni dalle molecole biologiche.
L’omeostasi redox è il mantenimento dell’equilibrio dinamico fisiologico
delle specie ossidate e ridotte, assicurato da un corretto funzionamento
delle vie metaboliche e delle segnalazioni da parte degli ormoni.
COMMENTO.
Questo articolo-rassegna per la maggior parte non riferisce risultati di
ricerche direttamente collegate ai disordini dello spettro autistico ma
offre spunti interessanti e nuove ipotesi di lavoro provenienti da un
campo di ricerca molecolare abbastanza recente ed innovativo, l’ormesi,
cioè la risposta dell’organismo a varie fonti di stress; su queste basi e
tenendo conto dei fattori esogeni di stress potenzialmente implicati
nell’autismo, gli Autori suggeriscono di indirizzare la ricerca specifica
sull’autismo anche a questo nuovo aspetto che appare già assai promettente
nel campo dell’invecchiamento e delle malattie neurodegenerative. In
particolare molte patologie, inclusi ASD, vengono considerate rientrare
nella cerchia di alterazioni dell’ormesi, ovvero nell’incapacità
dell’organismo di reagire positivamente agli stimoli. L’esistenza di
molecole naturali come sulforafano e idrossitirosolo, capaci di evocare
stimoli ormetici positivi, offre nuove prospettive terapeutiche, finora
non esplorate o esplorate solo parzialmente.

ANALISI DELLA RASSEGNA
Putativi meccanismi patofisiologici  dei disordini dello spettro autistico
Numerosi fattori sembrano contribuire alla genesi dei disturbi dello
spettro autistico (ASD); tra questi sono stati proposti una alterata
regolazione dei processi ossidoriduttivi e uno stress ossidativo durante
lo sviluppo del cervello,  una disfunzione mitocondriale, una mancata
regolazione immunitaria, un processo infiammatorio neurale o periferico,
alterazioni del microbioma, nonché tutta una serie di fattori ambientali
che possono interagire in modo variabile con i suddetti processi . [Questa
rassegna mette in luce soprattutto i fattori esogeni responsabili di ASD e
gli aspetti di modificazioni dell’espressione genica piuttosto che le
mutazioni e i polimorfismi genetici: i due aspetti non sono incompatibili
ma anzi possono essere in qualche modo complementari.]

Fattori metabolici potenzialmente implicati in ASD
Neurotrasmettitori. Sempre più si riconoscono come fattori patogenetici
potenziali la neurotrasmissione glutammatergica e dopaminergica e le vie
metaboliche associate a uno stress ossidativo; questi processi sono anche
indicati come possibili bersagli per lo sviluppo di nuovi farmaci. Anche
disfunzioni della serotonina (5-idrossitriptamina), che è un
neurotrasmettitore ad azione modulatrice, sono state implicate nella
patogenesi di malattie neuropsichiatriche tra cui ASD.  In particolare la
via della chinurenina nel metabolismo del triptofano compete con la via
che dal triptofano porta alla serotonina; una eccessiva deviazione verso
la chinurenina porterebbe così da un lato a neuro-infiammazione da parte
della chinurenina stessa e dall’altro a deplezione della serotonina con
conseguenti turbe del comportamento affettivo, come appunto si osserva in
ASD.
Chinurenina      Triptofano    Serotonina
In aggiunta in ASD sono state anche osservate alterazioni nel  sistema
della dopamina, seppure non è noto se le alterazioni del metabolismo della
serotonina e della dopamina siano in qualche modo correlate tra di loro o
no nel  loro contributo alla patogenesi di ASD.
Stress ossidativo . Altri studi su cellule coltivate in vitro hanno
mostrato che agenti che inducono il morbo di Parkinson, come il rotenone,
o capaci comunque di indurre uno stress ossidativo come vari fungicidi,
sono in grado di riprodurre nella trascrizione di geni cambiamenti simili
a quelli che si osservano in ASD.
Funzione mitocondriale. Una disfunzione mitocondriale accompagnata da
alterato metabolismo energetico è stata osservata nei cervelli di modelli
animali e di soggetti affetti da ASD. Va ricordato che un’alterazione
mitocondriale genetica o acquisita porta a gravi alterazioni dello
sviluppo e della funzione cerebrale dovute alla carenza di energia.
Risposte cellulari allo stress. Episodi aneddotici hanno rilevato che uno
stato febbrile può migliorare i sintomi di ASD, suggerendo che una
risposta ad uno stress cellulare implichi modificazioni nell’assetto
proteico come la induzione ed attivazione delle heat shock proteins  (hsp,
proteine da shock termico). [Le hsp sono proteine implicate nella risposta
a stress esogeni ed endogeni, non solo termici, ma meccanici, da
radiazioni, da agenti ossidanti etc., in quanto favoriscono la riparazione
o la eliminazione di proteine danneggiate]. In questa visuale la
modulazione farmacologica degli stress cellulari può rappresentare un
approccio percorribile per il trattamento di disordini neuropsichiatrici
come ASD. A tale riguardo meritano considerazione piccole molecole ad
attività redox di origine vegetale come il sulforaphane e
l’idrossitirosolo, e comunque molecole capaci di (i) modulare le risposte
agli stress; (ii) ripristinare lo sbilancio redox e combattere lo stress
ossidativo; (iii) migliorare la funzione mitocondriale; (iv) modulare la
neuro-infiammazione; (v) controllare la febbre e la risposta allo shock
termico; (vi) migliorare la trasmissione sinaptica alterata.
Ormesi
E’ stata definita ormesi una risposta concentrazione-dipendente ad un
agente stressante esterno, in cui si ha un effetto di stimolazione a basse
dosi ed un effetto inibitorio ad alte dosi dell’agente medesimo. Il
concetto di ormesi implica un processo adattativo in cui a basse dosi un
agente chimico o fisico  che è dannoso a dosi più alte esercita un effetto
benefico e protettivo nell’organismo. In tal modo  i processi ormetici
devono essere considerati  fondamentalmente come risposte di adattamento.
Le risposte ormetiche hanno un carattere universale e interessano tutti
gli organismi e tutti i livelli di organizzazione di un singolo organismo;
in particolare i processi ormetici sono importanti nei sistemi
neurobiologici perché rappresentano meccanismi adattativi con cui i
neuroni rispondono ad un moderato livello di stress  incrementando la loro
capacità di resistere a stress più severi che sarebbero altrimenti letali
o condurrebbero a malattia.
La risposta ormetica è stata anche studiata in funzione del
precondizionamento, che può essere considerato a tutti gli effetti un
adattamento ormetico.   [ Si definisce precondizionamento la risposta
protettiva contro un agente dannoso che consegue a uno stimolo lieve o di
breve durata da parte dello stesso agente. Il più noto è il
precondizionamento ischemico del miocardio, per cui un’occlusione di breve
durata di una coronaria protegge dal danno da ischemia / riperfusione
conseguente a un’occlusione prolungata.].
La risposta ormetica ha luogo quando gli insulti meccanici, chimici o
biologici superano le capacità di omeostasi dell’organismo. Tale
distruzione dell’omeostasi causa una cascata di eventi molecolari nelle
ossidazioni biologiche, che a loro volta determinano modificazioni
strutturali. [ In biochimica si definisce  cascata una serie di eventi
molecolari collegati tra di loro con un rapporto causa/effetto: il primo
evento ne causa un secondo che a sua volta ne causa un terzo e così via,
con un’amplificazione del segnale durante ogni passaggio]. In particolare
la risposta ormetica dell’organismo agli insulti esogeni implica uno stato
anti-infiammatorio come risultato di una serie di eventi ossido-riduttivi
che paradossalmente vengono bloccati da un eccesso di antiossidanti.
Risposta allo stress cellulare e sistema dei vitageni.
Un accumulo nel reticolo endoplasmatico (ER) della cellula di proteine
ripiegate in modo errato sembra aver luogo in una varietà di malattie
neurodegenerative. In tali condizioni la perturbazione dell’omeostasi  del
ER comporta una risposta adattativa che implica la attivazione di segnali
cellulari atti a ripristinare la normale funzione del ER tramite la
modulazione di opportuni geni. Tale risposta allo stress cellulare implica
come primo fattore la aumentata sintesi di speciali proteine dette da
shock termico (heat shock proteins, hsp), che hanno la funzione di 
assistere il ripiegamento corretto delle proteine e quindi la riparazione
delle proteine danneggiate, che altrimenti susciterebbero una risposta che
conduce alla morte cellulare (apoptosi). In condizioni fisiologiche
l’omeostasi del proteoma [l’insieme delle proteine cellulari] è assicurata
da una rete di hsp che assistono la sintesi delle proteine cellulari, il
loro ripiegamento, la loro destinazione, il loro assemblaggio e la loro
eliminazione. La risposta a uno stress implica un aumento di tali fattori.
In vista della fondamentale importanza di tale omeostasi per la vita
cellulare, sta ora aumentando l’interesse a scoprire piccole molecole
capaci di modulare la risposta agli stress cellulari a scopo terapeutico.
L’hsp 70, indotta da stress ossidativo, è fondamentale per il corretto
ripiegamento delle proteine cellulari, ma soprattutto per indirizzare le
proteine ossidate alle vie di degradazione attraverso il proteasoma  o
l’autofagia [il proteasoma è un sistema di digestione delle proteine
cellulari a vita breve o danneggiate, che opera attraverso il
riconoscimento della proteina da eliminare e sua digestione proteolitica;
l’autofagia è un processo cellulare che indirizza proteine aggregate o
interi organuli cellulari alla distruzione nei lisosomi].  Sono state
fatte molte osservazioni su una aumentata disfunzione di questi processi
nell’invecchiamento e in malattie neurodegenerative, e anche in alcune
sindromi collegate all’autismo.
Il sistema di difesa più consistente, denominato Keap1/Nrf2/ARE  è
rappresentato dalla interazione di numerosi fattori: il sistema
normalmente non opera alla sua massima capacità, ma alcune sostanze
antiossidanti, tra cui in particolare il sulforaphane (sulforafàno) e
l’idrossitirosolo, inducono l’attivazione del sistema abolendo il
controllo negativo che Keap1 ha sulla stabilità del fattore Nrf1, che così
stabilizzato può entrare nel nucleo e attivare ARE (antioxidant response
element, elemento di risposta agli antiossidanti), una zona del DNA
adibita al controllo della sintesi di geni che codificano per proteine
aventi funzione antiossidante e protettiva  in senso lato e denominati
vitageni.
Il sulforafano è un composto solforato presente in grande quantità nei
broccoli e nelle altre brassicacee, che attiva la risposta allo stress
attraverso la sintesi di hsp. Il sulforafano ha dimostrato un effetto
positivo sulla trasmissione sinaptica, dimostrandosi potenzialmente utile
in malattie in cui la trasmissione sinaptica è compromessa. In particolare
uno studio è stato compiuto proprio su pazienti pediatrici ASD trattati
con sulforafano per  18 settimane (Singh et al 2014, Sulforaphane
treatment of autism spectrum disorder. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
111:15550-15555). Questa ricerca ha dimostrato nei pazienti un
significativo progresso dell’interazione sociale e della comunicazione
verbale, che però si estingueva sospendendo il trattamento.
L’idrossitirosolo (HT) è un derivato fenolico che si ritrova in notevole
quantità durante la preparazione e conservazione dell’olio di oliva. La
molecola ha proprietà antiossidanti dirette e in più attiva la via
Nrf2/ARE, con effetti protettivi dagli stress cellulari, per cui ha
ricevuto attenzione nei confronti di malattie neurodegenerative. Gli
autori propongono pertanto un possibile studio degli effetti terapeutici
di HT nei confronti di disturbi legati all’autismo.