R: R: [autismo-biologia] diagnosi genetica

Sab 25 Gen 2014 23:05:20 CET

Carissimi,

Riemergendo brevemente da mille questioni (da quando mi distribuisco tra Roma e Milano la giornata è diventata ancora più corta), trovo qualche minuto per inserirmi brevemente nel dibattito qui sotto e per rispondere ad un interessante quesito che mi era pervenuto in precedenza.

Il tempo delle grandi raccolte di biomateriali per l'autismo erano la fine degli anni 90 ed i primi anni 2000. Oggi ci sono raccolte di migliaia di famiglie ben caratterizzate clinicamente (AGRE, Simons Foundation, in Europa la raccolta ex-IMGSAC oggi presso l'Univ. di Newcastle, la raccolta del PARIS consortium ecc). Attualmente in Italia ci sono la raccolta ex-SIRFA nei nostri laboratori all'UCBM con circa 600 famiglie, la raccolta Itan di cui avete letto qui sotto (credo siano circa 250 famiglie) e altre raccolte più piccole effettuate presso singole istituzioni.  A mio modesto avviso, questa strategia di raccogliere grandi campioni per ricerca esclusivamente di natura genetica ha fornito indicazioni utili (specie in riferimento alle reti geniche sottese all'autismo), ma non ha apportato quei grandi passi avanti che si erano sperati. Soprattutto fare grossi investimenti perseguendo questa strategia oggi significa partire tardi e non mi pare una idea molto originale e promettente. La strategia invece che ha una maggiore probabilità di riuscita è quella che utilizza campioni meno ampi (alcune centinaia di pazienti e controlli), che vengono però caratterizzati a molteplici livelli di analisi (genomica, trascrittomica, epigenetica, proteomica, metabolomica, elettrofisiologica, cognitiva, brain imaging ecc) al fine di "mettere insieme i pezzi" connettendo le reti geniche coinvolte nell'autismo, ormai abbastanza ben identificate dagli studi già effettuati all'estero di whole-exome sequencing e CNV, con i meccanismi neurobiologici fino all'espressione clinica della patologia. Il tutto mira sia ad identificare mediante reti neurali (support vector machine) i biomarcatori più sensibili e specifici per la diagnosi precoce e la prognosi, sia ad identificare i processi neurobiologici da correggere farmacologicamente (per fortuna relativamente pochi, a fronte della miriade di geni coinvolti nell'autismo). Questa strategia, che è poi stata implementata nell'Accelerated Longitudinal Study del consorzio EU-AIMS, è spiegata in una intervista che troverete al seguente indirizzo web, insieme a tre articoli che illustrano il tutto (specie quello sui biomarkers; per le terapie in fase II di sperimentazione, vedi personalized therapies):
http://www.ecnp.eu/publications/expert_talk/January2014_persico.aspx

Pertanto una nazione che voglia essere più presente a livello europeo nel 2020 deve oggi scommettere sulla creazione di pochi centri di eccellenza (gli USA ne hanno 20, l'Inghilterra 5) in grado di fornire un pannello fortemente differenziato di livelli di analisi dei propri pazienti sia per tecnologie sia per competenze documentate.

Infine mi è stato chiesto qual è la stima più aggiornata della percentuale di casi di autismo puramente "genetici". Al momento attuale trovo che questa definizione stia mostrando più che mai i suoi limiti. Faccio un esempio di una ns restituzione genetica della settimana scorsa. Un padre molto lievemente di spettro trasmette al figlio fortemente autistico una variante CNV rara già in passato trovata associata all'autismo, anche se attiva tramite meccanismi del tutto non noti. E' una forma genetica? Si, perchè una variante rara associata all'autismo ed assente dal database of genome variants è presente nel paziente, ma no perché ce l'ha un padre tutto sommato molto normale. Il bambino è stato concepito da genitori di 37 e 38 anni, il padre fu concepito quando i suoi genitori (i nonni paterni del bambino) avevano 20 e 26 anni. Sulla base di quanto sappiamo di questi processi, c'è da aspettarsi una epigenetica diversa con una minore metilazione quanto più è tardivo il concepimento. Quindi, di chi la colpa? Dell'epigenetica e del trascrittoma? Si, ma nulla succederebbe se non ci fosse la variante genetica sottesa. Quindi, per farla breve, un terzo dei nostri pazienti mostra ad una sola analisi di CNV (e senza ancora aver effettuato con loro l'whole exome sequencing), varianti geniche in grado di causare o quantomeno di predisporre fortemente all'autismo. Per il resto, dobbiamo abituarci a tollerare la complessità, cosa non facile per una specie il cui cervello è in grado di mettere a fuoco con la vista solo un piano per volta. Sarà però più costruttivo pensare che le cause dell'autismo vanno viste come in un caleidoscopio che va ruotato rapidamente, in modo da consentire di valutare tutte le diverse componenti e non muoverci sulla base di un riduzionismo sterile. In fondo questa risposta credo spieghi ampiamente anche la strategia di cui sopra.

Cordiali Saluti a tutti,

Antonio Persico
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Da: autismo-biologia-bounces a autismo33.it [autismo-biologia-bounces a autismo33.it] per conto di Carlo Hanau [hanau.carlo a gmail.com]
Inviato: sabato 4 gennaio 2014 17.34
A: Autismo Biologia
Oggetto: Re: R: [autismo-biologia] diagnosi genetica

Carissimi,
da bravo vecchio (da poco anche nonno) devo ricordare che una ventina di anni addietro, quando ero molto inserito in qualità di economista della sanità nei lavori della Fondazione Smith Kline, diretta dal Dr.Ghetti, ottenni che ci si interessasse al problema dell’autismo. Allora la Fondazione e poi i dipendenti della Glaxo Smith Kline si impegnarono parecchio, generosamente, e venne recepita la mia istanza di creare una banca di materiale biologico delle famiglie con un problema di autismo ad eziologia ignota. Avendo passato parecchi anni della mia vita in una facoltà di statistica ne so abbastanza per capire che soltanto con analisi del genoma di massa, tipo quella che gli americani hanno commissionato alla Cina (cfr nostro Il Bollettino dell’Angsa n.4-6 2012, pag.45 e 48) si potranno fare emergere sottogruppi di autistici che presentano le stesse alterazioni, riconoscendo queste condizioni che possono provocare molte malattie rare diverse, accomunate dal comportamento autistico.
La banca è stata creata presso la genetica dell’Università di Verona e l’ultima comunicazione pubblica alla quale ho partecipato è stata a Verona, il 6-8 settembre 2012, APTUIT Center for Drug Discovery and Development, con la partecipazione, fra gli altri, di Da Ros, Muglia, Dalla Bernardina, che essendo l’attuale Presidente della SINPIA dovrebbe potere dare quella svolta culturale di cui sembra vi sia bisogno nella neuropsichiatria italiana. La ricerca della diagnosi individuale, che è un diritto sancito dalle nostre leggi, entra in sinergia con la ricerca delle cause dell’autismo in generale e può aprire la strada alla ricerca di interventi farmacologici indirizzati al cuore di ciascuna delle malattie (finora tutte rare) che possono provocare l’autismo.
Ricordo ancora che a Livia Turco, ministro della salute, nel 2006 abbiamo chiesto ed ottenuto, come delegazione FISH nazionale, un finanziamento all’ISS perché realizzasse una banca materiale delle famiglie con un componente con disabilità mentale ad origine ignota (e molti di questi sono autistici). Purtroppo, nonostante le promesse e le mie insistenze ad ogni occasione pubblica, l’ISS non ha realizzato la banca materiali biologici. Il nuovo Presidente dell’ISS, Prof.Fabrizio Oleari, ha sempre aiutato la causa dell’autismo e confidiamo in lui perché si possa presto arrivare a risultati concreti, a livello di ricerca nazionale ed internazionale, pur nella tragica situazione economica presente.
Carlo Hanau
Copio da Corriere del Veneto del 20 dicembre 2012, che già avevamo ripreso su Il Bollettino dell’Angsa, pag.49:
Una nuova fondazione per studiare l'autismo
VERONA. Una fondazione per studiare quello che per la scienza medica resta ancora, per molti aspetti, resta un'enigma: l'autismo. Itan (Italian autism network) lo farà con una strategia completamente nuova, costruendo una banca dati genetica senza pari al mondo. Campioni di Dna, Rna e cellule linfocitarie, in grado di riprodursi in centinaia di individui che presentano questo disturbo, saranno messi a disposizione del dipartimento di Scienze della vita e della riproduzione dell'Università di Verona. La nuova «rete» di ricercatori erediterà quanto già portato avanti dalla fondazione «Smith Kline» con un suo precedente progetto che aveva visto investimenti per migliaia di euro. «Puntiamo a creare un centro studi permanente - sottolinea Lucio Da Ros, membro del cda della fondazione - con lo scopo di fare passi avanti nell'individuazione delle cause biologiche dell'autismo». E, allo stesso tempo, aumentare la consapevolezza sulla sindrome. «L'autismo è una condizione cronica - specifica l'ordinario di Neuropsichiatria infantile Bernardo Dalla Bernardina - per il sistema sanitario, però, questo disturbo cessa dopo i sedici anni, con gravi conseguenze sulla famiglia».

Il giorno 03 gennaio 2014 19:11, Binetti Paola <p.binetti a unicampus.it<mailto:p.binetti a unicampus.it>> ha scritto:
Carissimi amici,
prima di tutto davvero un buon 2014 a tutti! e un 2014 che spero possa portare con sè qualche passo avanti nella ricerca dell'"autismo" non sarebbe male....

Per quanto di mia competenza mi offro di collaborare a tre livelli:
a) esiste già una data banca dati strutturata e completa dove confluiscono i risultati delle indagini del laboratorio Autismo dei diversi centri in cui è stato creato, con particolare riguardo ai punti segnalati? in caso contrario potremmo sollecitare il Ministro Lorenzin ad aprire un punto di raccolta dati accessibile anche per eventuali lavori di ricerca. A volte interrogazioni ed interpellanze servono a smuovere certe resistenze passive...

b) avete già valutato criticamente i ddl in discussione al Senato, chea molti di voi  appaiono complessivamente non soddisfacenti, secondo le voci che io ho raccolto... In questo caso alcuni punti chiave potrebbero essere introdotti già al senato o nel passaggio successivo alla Camera

c) Stiamo preparando alla Camera un Convegno importante sulle Malattie rare, c'è qualche tema concreto che possiamo toccare?

resto comunque a vostra disposizione
Paola Binetti

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Da: autismo-biologia-bounces a autismo33.it<mailto:autismo-biologia-bounces a autismo33.it> [autismo-biologia-bounces a autismo33.it<mailto:autismo-biologia-bounces a autismo33.it>] per conto di Francesco Barale [francesco.barale a unipv.it<mailto:francesco.barale a unipv.it>]
Inviato: venerdì 3 gennaio 2014 16.07
A: Autismo Biologia
Oggetto: Re: R: [autismo-biologia] diagnosi genetica

Sono assolutamente d'accordo. Nel nostro piccolo  da tempo stiamo procedendo al campionamento biologico sistematico dei soggetti che si rivolgono al nostro Laboratorio Autismo e, ovviamente, che accettano di collaborare. Il tema poi dell'interazione genetica/epigenetica è anche in questo caso centrale.
Molti cordiali auguri a tutti
Francesco Barale
Direttore Brain and Behaviour Sciences Department
Università di Pavia

Il giorno 03/gen/2014 15:55, "Panei Pietro" <pietro.panei a iss.it<mailto:pietro.panei a iss.it>> ha scritto:
Concordo con quanto proposto dalla Dr.ssa Marianicerati. Disporre di banche biologiche tematiche si sta rivelando di straordinaria importanza. Ritengo anche utile progettare studi di epigenetica per capire l’interazione tra i pattern genici alterati e i fattori ambientali. Infatti anche i DSA si caratterizzano come patologie a genesi multifattoriale per cui è importante la conoscenza dei singoli cofattori ma fondamentale è capirne l’interazione.
Mi associo all’augurio di un prospero 2014!
Pietro Panei

Pietro Panei
Child Health Unit
Department of Pharmacology and Therapeutic Research
Istituto Superiore di Sanità
Italian National Institute of Health
Viale Regina Elena, 299 - 00161 Roma
Ph. +39-6-49902083;  Fax +39-6-49902827
Mobile +39 3290612783<tel:%2B39%203290612783>
pietro.panei a iss.it<mailto:pietro.panei a iss.it>

Da: autismo-biologia-bounces a autismo33.it<mailto:autismo-biologia-bounces a autismo33.it> [mailto:autismo-biologia-bounces a autismo33.it<mailto:autismo-biologia-bounces a autismo33.it>] Per conto di daniela marianicerati
Inviato: venerdì 3 gennaio 2014 15.39
A: lista autismo-biologia
Oggetto: [autismo-biologia] diagnosi genetica

Antonella Pignatari ha scritto “la diagnosi eziologica e' possibile nel 70% dei casi”

La percentuale del 70% si riferisce probabilmente ad altre condizioni cliniche, ove i sintomi dello spettro autistico fanno parte di un più ampio quadro di deficit del Sistema Nervoso Centrale e/o di altri organi ed apparati.
Per quanto riguarda lo spettro autistico in quanto tale un’autrice che molto si è dedicata alla ricerca di condizioni genetiche associate è Catalina Betancur di cui si puo’ leggere quanto dice al proposito al link
http://pmsnc.snv.jussieu.fr/index.php/en/betancur

« Dans environ 20 % des patients, les TSA sont associés à des anomalies chromosomiques ou à des maladies monogéniques, comme le syndrome de l’X fragile, la sclérose tubéreuse ou le syndrome de Rett. Des mutations rares ont aussi été décrites dans certains gènes (NLGN3, NLGN4X, SHANK3, SHANK2, PTEN, etc.). Par ailleurs, des données récentes montrent que les anomalies du dosage des gènes, consécutives à des microdélétions ou microduplications (copy number variants, CNVs), jouent un rôle important dans les TSA. Cependant, l'étiologie génétique précise demeure inconnue dans la majorité des cas »

TSA = troubles du spectre autistique

“In circa il 20% dei pazienti i disturbi dello spettro autistico sono associati ad anomalie cromosomiche o a malattie monogeniche…………………
Sono pure descritte mutazioni rare in alcuni geni (NLGN3, NLGN4X, SHANK3, SHANK2, PTEN, etc.).
Dati recenti mostrano che le anomalie del dosaggio dei geni, che conseguono a microdelezioni o micro duplicazioni (copy number variants, CNVs), giocano un ruolo importante nello spettro autistico”

Naturalmente, per evidenziare il 20% di casi positivi bisogna sottoporre agli esami genetici tutti i pazienti.
L’ideale sarebbe organizzare una banca biologica in cui tenere un campione di sangue dei pazienti risultati negativi. Su questi campioni si potrebbero fare gli esami che via via diventano disponibili senza richiamare i pazienti.

Gli epatologi, che si erano organizzati nel modo sopra descritto qualche decennio fa, hanno sottoposto all’esame per il virus C i campioni tratti dalla emoteca dei pazienti con epatite da causa ignota quando il test è diventato disponibile. Nella grande maggioranza sono risultati positivi e dopo qualche anno si sono rese disponibili terapie antivirali sempre più efficaci.

Questa prassi potrebbe essere seguita per tutte le malattie da causa ignota.

Ancora auguri di buon anno
   Daniela MC

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Prof. Carlo Hanau
docente di Statistica medica
e di Programmazione e organizzazione dei servizi sociali e sanitari
Dipartimento di Educazione e Scienze umane
Facoltà di Scienze della Formazione
Università di Modena e Reggio Emilia
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