[autismo-biologia] A higher mutational burden in females supports a 'female protective model' in neurodevelopmental disorders

[Convegni Autismo33]

L’articolo di Le scienze fa un resoconto chiaro e fedele dell’articolo citato

Le Scienze del 28-02-2014

Perché l'autismo è più diffuso tra i maschi

E' noto da tempo che i disturbi dello spettro autistico, caratterizzati da
comportamento anomalo nelle relazioni sociali, disturbi della
comunicazione e comportamenti stereotipato, colpiscono con più frequenza i
maschi delle femmine. Un ampio studio pubblicato sulla rivista “American
Journal of Human Genetics” ha dimostrato ora che i sintomi dell'autismo si
manifestano nel sesso femminile in presenza di mutazioni genetiche più
gravi di quelle che invece caratterizzano la comparsa della patologia neil
sesso maschile.

“Questo è il primo studio che dimostra in modo convincente la differenza
genetica tra uomini e donne rispetto alle manifestazioni cliniche di
questo deficit del neurosviluppo”, ha spiegato Sébastien Jacquemont,
dell'Ospedale universitario di Losanna, primo autore dell'articolo. “Il
risultato indica che, a parità di mutazioni genetiche, esistono diversi
livelli di suscettibilità alla malattia e che le donne sembrano avere un
chiaro vantaggio”.

Le statistiche epidemiologiche hanno evidenziato da tempo una differenza
di genere in vari disturbi dello sviluppo neurologico, tra cui i disturbi
dello spettro autistico, il ritardo mentale e il disturbo da deficit di
attenzione e iperattività. Alcuni studiosi hanno spiegato il fenomeno con
un bias sociale, cioè una distorsione delle valutazioni cliniche indotta
dal pregiudizio, che porterebbe a un eccesso di diagnosi nei soggetti
maschi. Altre ricerche, invece, ne hanno individuato la causa in una
differenza di suscettibilità alla malattia a livello genetico, senza però
arrivare a conclusioni esaurienti.

In quest'ultimo studio, Jacquemont e colleghi hanno analizzato campioni di
DNA raccolti in circa 16.000 soggetti con disturbi del neurosviluppo e in
circa 800 famiglie in cui almeno un membro è

autistico. I ricercatori hanno conteggiato due specifiche mutazioni
genetiche che hanno influenza sul neurosviluppo: le variazioni nel numero
di copie di interi geni, e le variazioni di singolo nucleotide, cioè
mutazioni che riguardano i singoli nucleotidi, "anelli" che costituiscono
la catena del DNA.

E' così stato possibile evidenziare le differenze di genere a livello
genetico: per quanto riguarda in generale i disturbi del neurosviluppo,
nella popolazione femminile colpita sono presenti molte più variazioni nel
numero di copie rispetto alla popolazione maschile, mentre nel caso
specifico dei disturbi dello spettro autistico le femmine hanno rispetto
ai maschi più variazioni di singolo nucleotide.

Questi risultati vengono interpretati ipotizzando che il cervello
femminile richieda un maggior numero di alterazioni genetiche rispetto ai
maschi per produrre i disturbi del neurosviluppo.

“Complessivamente, a parità di mutazioni in grado d'influenzare lo
sviluppo cerebrale, il cervello delle femmine funziona molto meglio”, ha
concluso Jacquemont. “Le nostre conclusioni potrebbero portare
all'elaborazione di approcci più raffinati per lo screening diagnostico
dei disturbi del neurosviluppo”.

> Il
> 23 luglio 2009 l’Ufficio Stampa del Campus Biomedico di Roma aveva
> emanato il
> seguente comunicato stampa
> Â 
> NEUROSCIENZE,
> RICERCA UCBM: PREDISPOSIZIONE GENETICA E FATTORI ORMONALI ALLA BASE DELLE
> DIFFERENZE NELL’INSORGENZA DELL’AUTISMO E DELLA SCHIZOFRENIA TRA
> MASCHI E
> FEMMINE
>
>
> È l’interazione tra predisposizione genetica e alcuni fattori ormonali
> la
> risposta al perché l’autismo si manifesta con frequenza quattro volte
> maggiore  nei maschi e all’insorgenza più tardiva della schizofrenia
> nelle
> donne, che a differenza degli uomini tendono a mostrare un secondo picco
> di
> incidenza in coincidenza con la menopausa. Lo dicono i risultati di una
> ricerca
> pubblicata sulle pagine online del periodico scientifico Neurobiology of
> Disease e che verrà inserita nel numero cartaceo di ottobre della
> rivista.
>
> Lo studio, realizzato dai ricercatori del Laboratorio di Neuroscienze
> dello
> Sviluppo dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, diretto dal Prof.
> Flavio
> Keller, in collaborazione con l’EBRI-Fondazione Santa Lucia di Roma, il
> Dipartimento di Farmacologia ed Endocrinologia dell’Università di
> Milano, il
> Centro di Neuroscienze dell’Università di Torino e l’Istituto Cajal
> di Madrid,
> ha dimostrato che occorre fare attenzione alla differente esposizione del
> sistema nervoso centrale ad alcuni ormoni sessuali nei periodi fetale e
> perinatale, durante i quali si sviluppano i circuiti nervosi.
>
> In particolare, operando in laboratorio su modello animale, si è studiata
> una
> mutazione genetica che interferisce con la funzione della relina, una
> proteina
> che coordina lo sviluppo e la plasticità dei circuiti nervosi e che è
> implicata
> sia nella schizofrenia che nell’autismo. I test hanno mostrato che la
> mutazione
> del gene della relina produce la perdita di cellule nervose del
> cervelletto
> solo per il genere maschile, che è anche l’unico ad aver evidenziato un
> alterato profilo di neurosteroidi (ormoni estradiolo e testosterone).
>
> Gli scienziati hanno riscontrato che una singola applicazione di
> estradiolo, il
> principale ormone sessuale femminile, facendo aumentare la produzione di
> relina, blocca la perdita di cellule nervose nel cervelletto nei soggetti
> maschi portatori della mutazione.
>
> Questi esperimenti, oltre a fornire una potenziale base neurobiologica per
> le
> differenze tra uomo e donna nelle manifestazioni cliniche dell’autismo e
> della
> schizofrenia, suggeriscono anche nuove vie per un potenziale trattamento
> preventivo di tali disturbi.
>
> http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19595767?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
>
>
> Uno studio pubblicato ieri su AJHG ha precisato in cosa consiste la
> predisposizione genetica.
> Â 
> Nelle femmine affette c’è un eccesso
> di CNVs autosomiche deleterie (an excess
> of deleterious autosomal copy-number variants (CNVs) in females compared
> to
> males (odds ratio [OR] = 1.46, p = 8 × 10−10) in a cohort of
> 15,585 probands ascertained for NDs) Â e un eccesso di mutazioni (an
> excess of private deleterious single-nucleotide variants (SNVs) in
> female compared to male probands (OR = 1.34, p = 0.03).)
> These results strongly suggest that females have an increased
> etiological burden unlinked to rare deleterious variants on the X
> chromosome.
> Questi
> risultati suggeriscono che le femmine, per essere sintomatiche per
> autismo, Â devono avere un maggior numero di alterazioni
> genetiche, non legate a varianti rare deleterie sul cromosoma X.
> L’ipotesi
> di alterazioni del cromosoma X sembrava la più ovvia dopo
> l’evidenziazione
> della marcata prevalenza di maschi, ma nell’autismo non c’è nulla di
> ovvio. Tutto
> è complesso e tutto contraddice le ipotesi che sembrerebbero più ovvie.
> Â 
> L’articolo
> originale è:  Jacquemont S. ar al,A higher mutational burden in females
> supports a
> 'female protective model' in neurodevelopmental disorders, The American
> Journal of Human Genetics, 27 February
> 2014 doi:10.1016/j.ajhg.2014.02.001
> Â 
> http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297%2814%2900059-7
> Â 
> Un
> resoconto in italiano dal titolo
> “Autismo. I maschi i più colpiti. Il
> meccanismo genetico potrebbe aprire nuove strategie diagnostiche� si
> trova al
> link
> http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=19990_______________________________________________
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