[autismo-biologia] genetica
Elena Maestrini
elena.maestrini a unibo.it
Mer 21 Ott 2009 11:55:35 CEST
Grazie Daniela per aver puntato l'attenzione su
l'argomento dei CNV, e per il tuo (come sempre
acuto e competente) commento al lavoro di
Guilmatre et al.
Quest'ultimo scaturisce infatti da una serie di
studi recenti che stanno gettando una nuova luce
sulle cause genetiche dell'autismo.
Per meglio inquadrare l'argomento, e in aggiunta
a quanto ha gia' discusso Daniela, penso che
possa interesare a questa gruppo un breve
riassunto, sicuramente non esaustivo, di quanto
e' stato fatto finora.
L'avvento delle moderne tecnologie di microarray
ha reso possibile l'individuazione di varianti
strutturali submicroscopiche, cioe' tratti di DNA
presenti in un numero di copie variabile,
chiamate copy number variants (CNVs). I CNVs
comprendono delezioni, duplicazioni o inversioni,
che spesso coinvolgono uno o più geni,
influenzando di conseguenza l'espressione genica
in molti modi.
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi
studi al fine di capire il significato evolutivo
di queste varianti, il meccanismo con cui si
formano, la loro estensione e frequenza nella
popolazione generale e la possibile associazione
con malattie complesse come l'autismo.
Da questi studi è emerso che i CNVs costituiscono
una grande fonte di variabilità e che tutti gli
individui presentano nel proprio genoma CNVs che
possono essere stati ereditati da un genitore o
possono insorgere come sporadici eventi de novo.
Numerosi studi sono stati anche effettuati per
capire quale possa essere il contributo dei CNVs
nell'eziologia dell'autismo e di altre patologie
complesse.
Nei primi studi estesi all'intero genoma, è stato
identificato un numero inaspettatamente elevato
di varianti strutturali submicroscopiche in casi
familiari di autismo rispetto ai controlli e
questa differenza risulta ancora più spiccata
nelle famiglie con un solo figlio affetto da
autismo (singleton) rispetto alle famiglie con
più individui affetti (multiplex) (la percentuale
di CNVs identificati è di circa 2-3% nelle
multiplex, 7-10% nelle singleton, 1% nei
controlli), suggerendo l'ipotesi che vi possano
essere meccanismi diversi alla base dei casi
sporadici e familiari (AGP, 2007;
Sebat et al, 2007).
Studi successivi hanno messo in evidenza che CNVs
al medesimo locus risultano essere associati ad
un maggiore rischio per una vasta gamma di
patologie neuropsichiatriche, suggerendo un
possibile effetto pleiotropico di queste
varianti. Un esempio sono le microdelezioni nella
regione cromosomica in 15q13.3 che manifestano
un'estesa variabilità fenotipica, essendo
presente in individui normali, in casi di
epilessia, di ritardo mentale, di autismo e di
schizofrenia (Helbig et al, 2009; Sharp et al,
2008; Pagnamenta et al, 2008; Miller et al, 2008;
Stefansson et al, 2008). Un altro esempio è la
regione nel cromosoma 16p11.2 che in uno ampio
studio dell'intero genoma su 751 famiglie
dell'AGRE era risultata essere associata
all'autismo, essendo deleta o duplicata nell'1%
delle famiglie multiplex analizzate (Weiss et al,
2008). Successivi studi hanno però evidenziato
che le varianti strutturali identificate in
questa regione sembrano non essere specifiche per
l'autismo, ma sono presenti anche in casi di
autismo associato a dimorfismi, in casi di
ritardo dello sviluppo, in casi di ritardo
mentale e in controlli (Marshall et al, 2008;
Kumar et al, 2008).
In un altro studio recente di grande interesse si
sono ricercati geni deleti o duplicati in un
campione clinico di circa 850 casi di autismo e
1400 controlli e i risultati positivi sono stati
analizzati in un campione indipendete di 1300
casi e 1100 controlli. Risultati significativi
sono stati riportati per delezioni o duplicazioni
che sono individualmente molto rare, ma che
tendono a coinvolgere geni implicati
nell'adesione cellulare o appartenenti alla via
dell'ubiquitina, meccanismo coinvolto nella
regolazione della connettività neuronale.
[Glessner et al., 2009]
Da tutti questi studi emerge che: -gli ASD
presentano un alto grado di eterogeneità
genetica; non esistono specifiche varianti
genetiche o CNVs frequentemente legati
all'eziogenesi degli ASD; tuttavia un insieme
variegato di CNV, individualmente rari e che
interassano numerosi geni, sono implicati in una
percentuale significativa di casi. Talvolta
queste microdelezioni/duplicazioni hanno un'alta
penetranza (sono sufficienti a determinare
l'insorgenza della malattia). In altri casi
costituiscono dei fattori di rischio, che
probabilemente interagiscono con altri fattori
genetici (altri CNV, mutazioni) o non-genetici
nella predisposizione agli ASD o altri disordini
quali schizofrenia o vari deficit intellettivi.
Tuttavia, la maggiore difficoltà sta ora nel
comprendere il ruolo di queste nuove varianti
strutturali nello sviluppo dell'autismo,
distinguere le varianti che influenzano la
suscettibilità dalle comuni varianti polimorfiche
e comprendere come esse possano interagire tra
loro e con altri fattori, genetici e non.
Per una review su CNV e malattie neuropsichiatriche:
-Cook EH & Scherer SW. Copy number variations
associated with neuropsychiatric conditions.
Nature 455: 919-23 (2008).
- Marshall, C. R. et al. Structural variation of
chromosomes in autism spectrum disorder. Am. J.
Hum. Genet. 82, 477-488 (2008).
- Weiss, L. A. et al. Association between
microdeletion and microduplication at 16p11.2 and
autism. N. Engl. J. Med. 358, 667-675 (2008).
- Kumar, R. A. et al. Recurrent 16p11.2
microdeletions in autism. Hum. Mol. Genet. 17,
628-638 (2008)
- Sebat, J. et al. Strong association of de novo
copy number mutations with autism. Science 316,
445-449 (2007).
- Szatmari, P. et al. Mapping autism risk loci
using genetic linkage and chromosomal
rearrangements. Nature Genet. 39, 319-328 (2007)
- Glessner et JT., et al. Autism genome-wide copy number variation reveals
ubiquitin and neuronal genes. Nature 2009
Elena Maestrini
>La storia della medicina è fatta di negatività
>che diventano positività con l'affinamento dei
>mezzi di indagine.
>L'epidemiologia indica da tempo che nell'autismo
>vi è una componente genetica verosimilmente
>poligenica, non mendeliana e associata, forse, a
>fattori epigenetici e ambientali.
>
>L'esame cromosomico "standard" permette di
>identificare anomalie del numero dei cromosomi
>e anomalie strutturali che coinvolgono porzioni
>relativamente grandi del cromosoma in una
>piccola percentuale di casi. Il progresso della
>tecnica di laboratorio ha consentito di
>evidenziare
>microdelezioni e microduplicazioni
>submicroscopiche che hanno una frequenza molto
>maggiore e che sino ad ora hanno riguardato
>casistiche ridotte, talvolta resoconti di un
>solo caso..
>Essendo questi rilievi abbastanza nuovi, il
>problema che si pone per primo è se e quanto
>queste anomalie siano presenti anche nella
>popolazione generale e se l'associazione con la
>malattia sia causale o casuale.
>Si potrebbe dire "la normalità questa
>sconosciuta". Gli esami normalmente li fanno i
>malati e non i sani. Ci si possono aspettare dal
>confronto tra sani e malati le seguenti
>possibilità: una differenza non significativa,
>il chè significa associazione casuale; una
>presenza dell'anomalia solo nei malati, il chè
>significa associazione causale; prevalenza
>dell'anomalia nel campione dei malati in
>quantità statisticamente superiore rispetto ai
>sani e questo significa che l'anomalia è un
>fattore di rischio, ma non la causa, e che ha
>bisogno di altri fattori per dare la malattia.
>Altro quesito che nasce dalla scoperta di nuove
>anomalie: se questa anomalia è un fattore o
>causale o di rischio di patologia, esso è
>specifico per una data patologia o è comune a
>molte patologie?
>
>Solo con laboratori di alto livello e con una
>casistica sufficientemente numerosa si possono
>dare risposte attendibili a tali quesiti. E la
>numerosità dei campioni puo' essere fornita da
>una ricerca multicentrica, da un disegno di
>ricerca corretto e da una buona organizzazione
>del tutto.
>
>Queste caratteristiche positive si trovano nel
>gruppo multidisciplinare italo-francese che ha
>prodotto il seguente lavoro, di cui copio
>l'abstract.
>
>Recurrent Rearrangements in Synaptic
>and Neurodevelopmental Genes and Shared
>Biologic Pathways in Schizophrenia, Autism,
>and Mental Retardation
>Audrey Guilmatre, PhD; Christèle Dubourg, PhD;
>Anne-Laure Mosca, MD; Solenn Legallic, BSc;
>Alice Goldenberg, MD; Vale´rie Drouin-Garraud,
>MD; Vale´rie Layet, MD; Antoine Rosier, MD;
>Sylvain Briault, MD;
>Fre´de´rique Bonnet-Brilhault, MD, PhD;
>Fre´de´ric Laumonnier, PhD; Sylvie Odent, MD,
>PhD; Gael Le Vacon, MD;
>Ge´raldine Joly-Helas, MD; Ve´ronique David, MD;
>Claude Bendavid, MD; Jean-Michel Pinoit, MD;
>Ce´line Henry, MD;
>Caterina Impallomeni, MD; Eva Germano, MD;
>Gaetano Tortorella, MD; Gabriella Di Rosa, MD;
>Catherine Barthelemy, MD; Christian Andres, MD;
>Laurence Faivre, MD, PhD; Thierry Fre´bourg, MD,
>PhD;
>Pascale Saugier Veber, PhD; Dominique Campion, MD, PhD
>Context: Results of comparative genomic hybridization
>studies have suggested that rare copy number variations
>(CNVs) at numerous loci are involved in the cause
>of mental retardation, autism spectrum disorders, and
>schizophrenia.
>Objectives: To provide an estimate of the collective frequency
>of a set of recurrent or overlapping CNVs in 3
>different groups of cases compared with healthy control
>subjects and to assess whether each CNV is present in
>more than 1 clinical category.
>Design: Case-control study.
>Setting: Academic research.
>Participants: We investigated 28 candidate loci previously
>identified by comparative genomic hybridization
>studies for gene dosage alteration in 247 cases with mental
>retardation, in 260 cases with autism spectrum disorders,
>in 236 cases with schizophrenia or schizoaffective
>disorder, and in 236 controls.
>Main Outcome Measures: Collective and individual
>frequencies of the analyzed CNVs in cases compared with
>controls.
>Results: Recurrent or overlapping CNVs were found in
>cases at 39.3% of the selected loci. The collective frequency
>of CNVs at these loci is significantly increased in
>cases with autism, in cases with schizophrenia, and in cases
>with mental retardation compared with controls (P_.001,
>P=.01, and P=.001, respectively, Fisher exact test). Individual
>significance (P=.02 without correction for multiple
>testing) was reached for the association between autism
>and a 350-kilobase deletion located at 22q11 and
>spanning the PRODH and DGCR6 genes.
>Conclusions: Weaklyto moderately recurrentCNVs(transmitted
>or occurring de novo) seem to be causative or contributory
>factors for these diseases. Most of these CNVs
>(which contain genes involved in neurotransmission or in
>synapse formation and maintenance) are present in the 3
>pathologic conditions (schizophrenia, autism, and mental
>retardation), supporting the existence of shared biologic
>pathways in these neurodevelopmental disorders.
>Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9):947-956
>
> Microdelezioni o microduplicazioni, denominate
>insieme copy number variations (CNVs), relative
>a zone di cromosomi che contengono geni
>coinvolti nella neurotrasmissione o nella
>formazione e nel mantenimento delle sinapsi,
>sono maggiormente presenti nei casi che nei
>controlli, ma, essendo presenti anche nei
>controlli, possono essere considerati dei
>fattori di rischio e non la causa della malattia.
>Dallo studio emerge una trasversalità di tali
>fattori di rischio tra le tre patologie
>esaminate: autismo, ritardo mentale e
>schizofrenia.
>
>Riporto le conclusioni dell'articolo
>
>
>our study confirms and extends
>recent evidence suggesting that many candidate
>CNVs are not disease specific but are involved in the expression
>of different behavioral phenotypes, including MR,
>ASDs, and schizophreniaŠŠŠŠŠŠŠŠŠŠ.
>
>This implies the existence of
>shared biologic pathways in these 3 neurodevelopmental
>conditions. These pathways chiefly affect synapse formation
>and maintenance, as well as neurotransmission
>(with a special emphasis on glutamate and _-aminobutyric
>acid)ŠŠŠŠŠŠŠŠŠŠ
>
>The dysfunction of specific neuronal networks
>underlying the particular symptoms of each clinical
>condition most likely depends on additional genetics,
>epigenetics, and environmental factors that remain to be
>characterizedŠŠŠŠŠŠŠŠ..
>
>Scriveva un giornalista del NYT: "Sono finiti i
>bei tempi in cui si scoprivano delle cause nette
>di malattia: il bacillo di Koch, la trisomia 21
>ecc"
>
>Ora per la maggior parte delle malattie si
>scoprono piccoli tasselli di fattori di rischio,
>che comunque aprono uno spiraglio nella
>comprensione della patogenesi della malattia
>alla quale si spera facciano seguito ipotesi di
>terapie mirate e razionali.
>
>Una delle cose rilevanti dello studio è la il
>panel degli autori, che danno un esempio di
>come, con una buona pianificazione della
>ricerca, si possano condurre studi in
>collaborazione tra centri e nazioni diverse. E
>anche l'Italia, in questo caso la Sicilia, ha
>dato il suo contributo
>
>Ecco gli autori con l'affiliazione
>
>Author Affiliations: Institut National de la Sante´ et de
>la Recherche Me´dicale (INSERM) Unite´ 614, Institut Hospitalo-
>Universitaire de Recherche Biome´dicale (Drs Guilmatre,
>Mosca, Fre´bourg, Saugier Veber, and Campion and
>Ms Legallic), Department of Research, Centre Hospitalier
>de Saint Etienne du Rouvray (Drs Le Vacon and
>Campion), and Department of Genetics, University Hospital
>(Drs Goldenberg, Drouin-Garraud, Joly-Helas, Fre´-
>bourg, and Saugier Veber), Rouen, Unite´ Mixte de Recherche
>6061, Centre National de Recherche Scientifique,
>University of Rennes I (Drs Dubourg, David, and Bendavid),
>and Department of Genetics, University Hospital
>(Dr Odent), Rennes, Department of Genetics, Groupe
>Hospitalier du Havre, Le Havre (Dr Layet), Centre de Ressources
>Autisme de Haute Normandie, Saint Etienne du
>Rouvray (Dr Rosier), Department of Genetics, University
>Hospital, and Unite´ Mixte de Recherche 930 Centre
>National de Recherche Scientifique, Orle´ans (Dr Briault),
>INSERM Unite´ 930, University Hospital Bretonneau,
>University Franc¸ ois-Rabelais (Drs Bonnet-
>Brilhault, Laumonnier, and Barthelemy), and INSERM
>Unite´ 619 (Dr Andres), Tours, and Department of Genetics
>(Drs Mosca and Faivre) and Centre de Ressources
>Autisme de Bourgogne, Childrens Hospital (Drs
>Pinoit and Henry), University Hospital, Dijon, France;
>and Department of Medical and Surgical Pediatrics, University
>Hospital, Messina, Italy (Drs Impallomeni, Germano,
>Tortorella, and Di Rosa).
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
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> creation-date="Wed, 14 Oct 2009 18:58:05 GMT";
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>
>Attachment converted: Macintosh HD:ATT00001 9.txt (TEXT/R*ch) (001B6526)
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