[autismo-biologia] genetica

[daniela marianicerati]

La storia della medicina è fatta di negatività che diventano positività con l’affinamento dei mezzi di indagine.
L’epidemiologia indica da tempo che nell’autismo vi è una componente genetica verosimilmente  poligenica, non mendeliana e associata, forse, a fattori epigenetici e ambientali.

L’esame cromosomico “standard”  permette di identificare  anomalie del numero dei cromosomi e  anomalie strutturali che coinvolgono porzioni relativamente grandi del cromosoma in una piccola percentuale di casi. Il progresso della tecnica di laboratorio ha consentito di evidenziare
microdelezioni e  microduplicazioni submicroscopiche che hanno una frequenza molto maggiore e che sino ad ora hanno riguardato casistiche ridotte, talvolta resoconti di un solo caso..
Essendo questi rilievi abbastanza nuovi, il problema che si pone per primo è se e quanto queste anomalie siano presenti anche nella popolazione generale e se l’associazione con la malattia sia causale o casuale. 
Si potrebbe dire “la normalità questa sconosciuta”. Gli esami normalmente li fanno i malati e non i sani. Ci si possono aspettare dal confronto tra sani e malati le seguenti possibilità: una differenza non significativa, il chè significa associazione casuale; una presenza dell’anomalia solo nei malati, il chè significa associazione causale; prevalenza dell’anomalia nel campione dei malati in quantità statisticamente superiore rispetto ai sani e questo significa che l’anomalia è un fattore di rischio, ma non la causa, e che ha bisogno di altri fattori per dare la malattia.
Altro quesito che nasce dalla scoperta di nuove anomalie: se questa anomalia è un fattore o causale o di rischio di patologia, esso è specifico per una data patologia o è comune a molte patologie? 

Solo con laboratori di alto livello e con una casistica sufficientemente numerosa si possono dare risposte attendibili a tali quesiti. E la numerosità dei campioni puo’ essere fornita  da una ricerca multicentrica,  da un disegno di ricerca corretto e da una buona organizzazione del tutto.

Queste caratteristiche positive si trovano nel gruppo  multidisciplinare italo-francese che ha prodotto il seguente lavoro, di cui copio l'abstract.

Recurrent Rearrangements in Synaptic
and Neurodevelopmental Genes and Shared
Biologic Pathways in Schizophrenia, Autism,
and Mental Retardation
Audrey Guilmatre, PhD; Christèle Dubourg, PhD; Anne-Laure Mosca, MD; Solenn Legallic, BSc;
Alice Goldenberg, MD; Vale´rie Drouin-Garraud, MD; Vale´rie Layet, MD; Antoine Rosier, MD; Sylvain Briault, MD;
Fre´de´rique Bonnet-Brilhault, MD, PhD; Fre´de´ric Laumonnier, PhD; Sylvie Odent, MD, PhD; Gael Le Vacon, MD;
Ge´raldine Joly-Helas, MD; Ve´ronique David, MD; Claude Bendavid, MD; Jean-Michel Pinoit, MD; Ce´line Henry, MD;
Caterina Impallomeni, MD; Eva Germano, MD; Gaetano Tortorella, MD; Gabriella Di Rosa, MD;
Catherine Barthelemy, MD; Christian Andres, MD; Laurence Faivre, MD, PhD; Thierry Fre´bourg, MD, PhD;
Pascale Saugier Veber, PhD; Dominique Campion, MD, PhD
Context: Results of comparative genomic hybridization
studies have suggested that rare copy number variations
(CNVs) at numerous loci are involved in the cause
of mental retardation, autism spectrum disorders, and
schizophrenia.
Objectives: To provide an estimate of the collective frequency
of a set of recurrent or overlapping CNVs in 3
different groups of cases compared with healthy control
subjects and to assess whether each CNV is present in
more than 1 clinical category.
Design: Case-control study.
Setting: Academic research.
Participants: We investigated 28 candidate loci previously
identified by comparative genomic hybridization
studies for gene dosage alteration in 247 cases with mental
retardation, in 260 cases with autism spectrum disorders,
in 236 cases with schizophrenia or schizoaffective
disorder, and in 236 controls.
Main Outcome Measures: Collective and individual
frequencies of the analyzed CNVs in cases compared with
controls.
Results: Recurrent or overlapping CNVs were found in
cases at 39.3% of the selected loci. The collective frequency
of CNVs at these loci is significantly increased in
cases with autism, in cases with schizophrenia, and in cases
with mental retardation compared with controls (P_.001,
P=.01, and P=.001, respectively, Fisher exact test). Individual
significance (P=.02 without correction for multiple
testing) was reached for the association between autism
and a 350-kilobase deletion located at 22q11 and
spanning the PRODH and DGCR6 genes.
Conclusions: Weaklyto moderately recurrentCNVs(transmitted
or occurring de novo) seem to be causative or contributory
factors for these diseases. Most of these CNVs
(which contain genes involved in neurotransmission or in
synapse formation and maintenance) are present in the 3
pathologic conditions (schizophrenia, autism, and mental
retardation), supporting the existence of shared biologic
pathways in these neurodevelopmental disorders.
Arch Gen Psychiatry. 2009;66(9):947-956

 Microdelezioni o microduplicazioni, denominate insieme copy number variations (CNVs), relative a zone di cromosomi che contengono geni  coinvolti nella neurotrasmissione o nella formazione e nel mantenimento delle sinapsi, sono maggiormente presenti nei casi che nei controlli, ma, essendo presenti anche nei controlli,  possono essere considerati dei fattori di rischio e non la causa della malattia. 
Dallo studio  emerge una trasversalità di tali fattori di rischio tra le tre patologie esaminate: autismo, ritardo mentale e schizofrenia.

Riporto le conclusioni dell’articolo


our study confirms and extends
recent evidence suggesting that many candidate
CNVs are not disease specific but are involved in the expression
of different behavioral phenotypes, including MR,
ASDs, and schizophrenia………………………….

This implies the existence of
shared biologic pathways in these 3 neurodevelopmental
conditions. These pathways chiefly affect synapse formation
and maintenance, as well as neurotransmission
(with a special emphasis on glutamate and _-aminobutyric
acid)…………………………

The dysfunction of specific neuronal networks
underlying the particular symptoms of each clinical
condition most likely depends on additional genetics,
epigenetics, and environmental factors that remain to be
characterized……………………..

Scriveva un giornalista del NYT: “Sono finiti i bei tempi in cui si scoprivano delle cause nette di malattia: il bacillo di Koch, la trisomia 21 ecc”

Ora per la maggior parte delle malattie si scoprono piccoli tasselli di fattori di rischio, che comunque aprono uno spiraglio nella comprensione della patogenesi della malattia alla quale si spera facciano seguito ipotesi di terapie mirate e razionali. 

Una delle cose rilevanti dello studio è la il panel degli autori, che danno un esempio di come, con una buona pianificazione della ricerca, si possano condurre studi in collaborazione tra centri e nazioni diverse. E anche  l’Italia, in questo caso la Sicilia, ha dato il suo contributo

Ecco gli autori con l’affiliazione

Author Affiliations: Institut National de la Sante´ et de
la Recherche Me´dicale (INSERM) Unite´ 614, Institut Hospitalo-
Universitaire de Recherche Biome´dicale (Drs Guilmatre,
Mosca, Fre´bourg, Saugier Veber, and Campion and
Ms Legallic), Department of Research, Centre Hospitalier
de Saint Etienne du Rouvray (Drs Le Vacon and
Campion), and Department of Genetics, University Hospital
(Drs Goldenberg, Drouin-Garraud, Joly-Helas, Fre´-
bourg, and Saugier Veber), Rouen, Unite´ Mixte de Recherche
6061, Centre National de Recherche Scientifique,
University of Rennes I (Drs Dubourg, David, and Bendavid),
and Department of Genetics, University Hospital
(Dr Odent), Rennes, Department of Genetics, Groupe
Hospitalier du Havre, Le Havre (Dr Layet), Centre de Ressources
Autisme de Haute Normandie, Saint Etienne du
Rouvray (Dr Rosier), Department of Genetics, University
Hospital, and Unite´ Mixte de Recherche 930 Centre
National de Recherche Scientifique, Orle´ans (Dr Briault),
INSERM Unite´ 930, University Hospital Bretonneau,
University Franc¸ ois-Rabelais (Drs Bonnet-
Brilhault, Laumonnier, and Barthelemy), and INSERM
Unite´ 619 (Dr Andres), Tours, and Department of Genetics
(Drs Mosca and Faivre) and Centre de Ressources
Autisme de Bourgogne, Childrens Hospital (Drs
Pinoit and Henry), University Hospital, Dijon, France;
and Department of Medical and Surgical Pediatrics, University
Hospital, Messina, Italy (Drs Impallomeni, Germano,
Tortorella, and Di Rosa).