Al link https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278584617305389?via%3Dih... si trova una tabella che elenca in ordine alfabetico i geni coinvolti nel rimodellamento della cromatina e nella regolazione della trascrizione le cui mutazioni sono responsabili di disturbi del neurosviluppo. Nella terza colonna della tabella sono descritte le sindromi associate: disturbo dello spettro autistico per alcuni geni, disturbo dello spettro autistico associato ad altre disabilità per altri. La tabella è inserita in una corposa review Gabriele M., The chromatin basis of neurodevelopmental disorders: Rethinking dysfunction along the molecular and temporal axes, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry (2018), https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.12.013 molto utile per aggiornare i cultori della materia sul tema delle mutazioni dei geni regolatori con funzione epigenetica. Dall’articolo copio quanto segue It is plausible to think that the function of these genes is highly required at the beginning of the development, during differentiation and the acquisition of cell identity, when dramatic changes in chromatin structure happen to prime the expression of differentiation and function-specific genes. Nevertheless, the same genes are still required also in adult neuronal tissues, since it is well known that histone modifications and DNAm are involved in processes as neuronal plasticity, learning and memory acquisition Mia traduzione "E’ plausibile pensare che la funzione di questi geni sia altamente richiesta all’inizio dello sviluppo, durante la differenziazione e l’acquisizione dell’identità cellulare, quando avvengono drammatici cambiamenti nella struttura della cromatina per imprimere l’espressione della differenziazione della funzione specifica dei geni. Tuttavia gli stessi geni sono ancora richiesti nei tessuti neuronali adulti, dal momento che è ben noto che le modificazioni dell’istone e del DNA sono coinvolte in processi come la plasticità neuronale e l’acquisizione dell’apprendimento e della memoria" Questa premessa rende plausibile il fatto che, se si identificano dei target terapeutici, questi possano portare a miglioramenti anche dopo la nascita e non solo nel periodo dello sviluppo fetale. Il problema è: un auspicabile approccio terapeutico dovrebbe essere diverso per ogni mutazione? La risposta è contenuta nelle conclusioni dell’articolo The phenotypical convergence between multiple NDDs of varied molecular origin underscores the importance of identifying shared GRNs Gene regulatory networks, whose further functional dissection could afford much greater resolution in genotype-phenotype relationships and define the core hubs on which to develop new therapeutic inroads. "La convergenza fenotipica tra molti disturbi del neurosviluppo di origine molecolare diversa sottolinea l’importanza di identificare network di geni regolatori condivisi, la cui ulteriore dissezione funzionale potrebbe permettere la comprensione migliore dei rapporti genotipo – fenotipo e definire i nuclei centrali sui quali sviluppare nuovi approcci terapeutici" Come considerazioni generali possiamo ricordare ancora una volta che l'area di ricerca è molto complessa e l'ottenimento di una strategia terapeutica non è conseguentemente vicina. Questo, come già sottolineato spesso nel forum, può solo incoraggiare a investire in una ricerca volta ad aumentare la conoscenza dei meccanismi coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso centrale e soprattutto quelli di natura epigenetica, ovvero quelli coinvolti nella modulazione dell'espressione genetica. Dalle evidenze raccolte in questo lavoro emerge che, oltre alle mutazioni che coinvolgono la formazione delle sinapsi, quelle che coinvolgono la regolazione della cromatina sono al pari ben rappresentate nell'area dei Disturbi del neurosviluppo, e che un approccio integrato che analizzi i fenotipi 'atipici' in termini genetici, cellulari (con tutti i livelli che comporta), fino ai clinici sia da incrementare. Da qui l'importanza di continuare a studiare/concepire modelli sperimentali e parallelamente costruire database che permettano una analisi sistematica delle evidenze. Daniela Mariani Cerati