Una tecnica disponibile da qualche anno per studiare in vitro lo sviluppo dei neuroni a partire dalle cellule staminali totipotenti viene utilizzata per ripercorrere quanto é avvenuto durante il neurosviluppo, alla ricerca di anomalie che potrebbero presentare dei target per terapie mirate. I primi risultati confermano che in alcuni casi di autismo c’é una aumentata attività eccitatoria dei neuroni a glutammato, facendo intravedere possibilitá di terapie farmacologiche mirate, ma conferma anche la grande eterogeneitá delle vie che possono portare all’autismo. L’auspicio é che in un prossimo futuro questa tecnica possa essere applicata non solo nella ricerca, ma anche nella clinica, per predire quali terapie potranno essere efficaci nel singolo soggetto. Il Professor Giorgio Lenaz ha letto e riassunto un articolo che dá un resoconto dei primi risultati dell’induzione di cellule staminali ridifferenziate a neuroni in un gruppo eterogeneo di persone con autismo CNTN5-/+or EHMT2-/+human iPSC-derived neurons from individuals with autism develop hyperactive neuronal networks. Deneault E, Faheem M, White SH, Rodrigues DC, Sun S, Wei W, Piekna A, Thompson T, Howe JL, Chalil L, Kwan V, Walker S, Pasceri P, Roth FP, Yuen RK, Singh KK, Ellis J, Scherer SW. Elife. 2019 Feb 12;8 Alcuni neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti da individui con autismo sviluppano reti neuronali iperattive. Il migliaio di geni implicati nella genesi di ASD sono connessi in circuiti metabolici facenti capo alla trasmissione sinaptica, alla regolazione della trascrizione genica e allo sviluppo strutturale e funzionale delle reti neuronali. Secondo gli autori un fattore unificante che pare emergere dalla letteratura è un aumentato rapporto tra eccitazione e inibizione dell’attività cerebrale. L’avvento della tecnologia che usa cellule staminali pluripotenti programmate a differenziarsi in neuroni glutammatergici permette la creazione di modelli cellulari dei disordini dello spettro autistico (ASD), di per sé altamente eterogenei. In questo studio gli autori hanno creato 53 linee cellulari neuronali glutammatergiche da 25 soggetti (14 ASD e 11 controlli) provenienti da 12 famiglie distinte, utilizzando come materiale di partenza fibroblasti cutanei o linfociti. Su queste cellule neuronali hanno poi eseguito studi elettrofisiologici sofisticati per indagare l’attività sinaptica e neuronale. [E’ possibile utilizzare micro-elettrodi inseriti ai due lati di una membrana per osservare correnti dell’ordine di pico-Ampere (10-12 A) derivanti dall’apertura di un singolo canale proteico]. In due famiglie, caratterizzate da deficienza dei geni CNTN5 e EHMT2, rispettivamente, si è osservata una velocità di scarica spontanea di potenziali d’azione molto superiore a quella dei controlli. Si tratta di due geni implicati nell’eziologia di ASD (il primo codifica per una molecola di adesione cellulare, il secondo per un enzima della metilazione degli istoni [ricordo che la metilazione o l’acetilazione degli istoni rimuovono le cariche positive, permettendo al DNA carico negativamente una più efficace trascrizione ed espressione]); nelle altre famiglie non si osservavano questi fenomeni di eccitazione anomala. I risultati dimostrano che l’iperattività neuronale è esclusivamente una proprietà dei neuroni glutammatergici, poiché i neuroni ottenuti non sono contaminati da altri tipi di neuroni, p. es. GABAergici [una iperattività neuronale potrebbe derivare da ipofunzione dei neuroni GABAergici inibitori, come è stato postulato da alcuni autori]. Questo studio sembra confermare che una aumentata attività eccitatoria dei neuroni a glutammato è una proprietà caratteristica dei soggetti ASD (ma non di tutti, almeno utilizzando le tecniche di questo studio). Questo lavoro è importante perché prospetta l’utilizzo di neuroni derivati da cellule staminali di soggetti malati per lo studio di proprietà funzionali. Ovviamente i risultati sono positivi solo per alcune linee e non sembrano rivestire un carattere di universalità; inoltre sono state studiate solo poche famiglie. Tuttavia si ritiene che sia aperta la strada per studi più completi su un maggior numero di soggetti, non solo per dare conferme eziopatogenetiche, ma anche per possibili studi farmacologici. Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Bologica, Universitá di BBologna