Quando anni fa era comparso un articolo che prendeva in considerazione un diuretico per la cura dell’autismo, la compianta Sonia Zen ha chiesto alla lista se si trattava di uno scherzo o dell’ennesima bufala. http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2012-December/000868.html Quando l’estate scorsa su questo stesso blog http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2021-February/004099.html davamo notizia di una nuova molecola sintetizzata da studiosi italiani che avrebbe potuto svolgere lo stesso ruolo benefico del diuretico, ma senza gli effetti diuretici, la prof.ssa Marini si è posta una semplice domanda: come è possibile che la modifica di una singola caratteristica biochimica abbia effetto su una patologia così eterogenea come l’autismo? Ma ricordiamo i fatti. Il diuretico in questione è il bumetamide e da tempo si sta sperimentando la sua efficacia in diversi disturbi che coinvolgono il sistema nervoso centrale, non solo nell’autismo. Alla base c’è l’osservazione, nota da tempo, che nell’autismo, come per altro nell’epilessia e in altri stati patologici, tra i segnali che i neuroni del cervello si scambiano tra loro, in particolare per effetto del neurotrasmettitore GABA (acido gamma-amino-butirrico), tendono a prevalere i segnali “eccitatori” rispetto a quelli “inibitori”, e questo a causa dell’eccessiva concentrazione di cloro all’interno delle cellule che ricevono il segnale GABA. A sua volta, la concentrazione del cloro è regolata essenzialmente da due trasportatori, uno dei quali tende a far entrare il cloro nelle cellule e l’altro a farlo uscire. Inoltre, questi trasportatori sono controllati da una gran quantità di altre molecole che vigilano sulla concentrazione del cloro in maniera molto precisa in dipendenza delle varie situazioni fisiologiche o di stati patologici. Durante lo sviluppo embrionale e fetale, ad esempio, le cellule nervose hanno una concentrazione di cloro più elevata che dopo la nascita e si può pensare che nelle patologie del neurosviluppo sia stata disturbata la transizione maturativa verso concentrazioni di cloro più basse. Da notare, inoltre, che la concentrazione del cloro viene regolata dagli stessi trasportatori cellulari in tutte le cellule, non solo in quelle nervose, e che essa svolge ruoli diversi in cellule diverse. Ad esempio, nelle cellule renali essa contribuisce a regolare la diuresi. Infatti, il bumetanide agisce inibendo il trasportatore del cloro che tende a farne aumentare la concentrazione all’interno delle cellule. Poiché il bumetanide agisce sia a livello cerebrale sia renale, esso raggiunge lo scopo di portare a un calo della concentrazione di cloro in entrambi i distretti, con conseguente effetto diuretico, mentre la nuova molecola messa a punto all’IIT di Genova, agisce solo sui neuroni. Lasciamo ora la parola alla Marini, che ci dice: “La domanda “ingenua” che mi sono posta è come sia possibile che i neuroni che rispondono al GABA abbiano un eccesso di concentrazione di cloro in TUTTI i soggetti con autismo, che sappiamo essere così diversi tra loro dal punto di vista genetico, oltre che clinico? E, cosa ancora più paradossale, come è possibile che lo stesso problema di concentrazione del cloro sia presente in persone con disturbi così diversi come epilessia, schizofrenia, sindrome di Down (e probabilmente anche altri)? Eppure, le persone con mutazioni nei geni codificanti i due trasportatori del cloro sono una strettissima minoranza! Qui il mio background mi è venuto in aiuto. Per decenni ho studiato gli effetti dei cosiddetti radicali liberi, i quali, a bassissima concentrazione, sono utilizzati dall’organismo come “segnali di regolazione”, a più alta concentrazione sregolano i segnali stessi e a concentrazione ancora maggiore provocano il cosiddetto “stress ossidativo” e vanno a danneggiare molecole e strutture cellulari. Insieme a colleghi e collaboratori, ho osservato come nell’autismo si verifichi in effetti stress ossidativo, che, insieme all’infiammazione che ad esso è associata, altera diversi parametri fisiologici. Lo stesso stress ossidativo è stato osservato da altri studiosi anche nell’epilessia, nella schizofrenia, della sindrome di Down. Possibile che sia esso che contribuisce all’alterazione della concentrazione di cloro nei neuroni e che sia quindi l’elemento unificante in questa storia? Su questa base, ho esaminato diversi elementi che contribuiscono a regolare i trasportatori del cloro nei neuroni e ho riscontrato numerosi esempi (molecole e sequenze di segnalazione) in cui la presenza di radicali liberi potrebbe avere un ruolo regolatorio significativo. Quindi la risposta che mi sono data è: Sì, lo stress ossidativo potrebbe essere una causa o una concausa di questa alterazione della concentrazione di cloro! Ma vediamo come si genera un solo esito in pazienti così diversi tra loro. Prendiamo ad esempio il trasportatore che fa fuoriuscire il cloro dalla cellula in maniera da mantenerne bassa la concentrazione. È vero che alla base della sua insufficienza potrebbe esservi una mutazione genica, ma questo è un caso rarissimo. Potrebbe però essere stato inattivato da un enzima (OSR1) che agisce solo in presenza di stress ossidativo; oppure, a causa di una disfunzione mitocondriale (anch’essa associata allo stress ossidativo), potrebbe non ricevere sufficiente energia per svolgere il suo compito; oppure, le alterazioni della membrana cellulare, anch’esse dovute allo stress ossidativo, potrebbero impedire la sua corretta disposizione spaziale o rendere meno efficiente un altro enzima che abitualmente gli fornisce il potassio di cui ha bisogno per svolgere il suo ruolo; oppure, ancora, la sua sintesi potrebbe essere diminuita per effetto di IL-1β, una citochina che viene sintetizzata in caso di infiammazione (della madre gravida o del neonato stesso) o per effetto di un “interferente endocrino” come il bisfenolo A, una sostanza che è ancora utilizzata in materiali di plastica che vengono a contatto con gli alimenti. E potrebbero esserci anche altre cause… In breve, il risultato finale di tutte queste possibili situazioni simulerebbe gli effetti di una mutazione genica che invece non c’è.” Gli insegnamenti da trarre da queste considerazioni sono molteplici. Innanzitutto, è chiaro che la regolazione della concentrazione del cloro in neuroni che rispondono ai segnali GABA è centrale per il buon funzionamento cerebrale e che una sua disfunzione può essere presente in numerose patologie del sistema nervoso e in vari disturbi del neurosviluppo, e non solo nell’autismo. Secondariamente, bisognerebbe studiare di più queste alterazioni, quindi ci vuole più ricerca… e forse la ricerca genetica non è la più attuale ma, chissà perché, è ancora la più finanziata…. Terzo, ma forse avrei dovuto mettere questo punto come primo, c’è l’opportunità di intervenire, sia nella prevenzione, sia forse nella terapia: se non tutto è scritto nei geni, si può evitare una “scorretta lettura” di geni altrimenti sani: per esempio, si può cercare di evitare il contatto con sostanze inquinanti, prestare molta attenzione alla sovra-attivazione del sistema immunitario nella madre e nel neonato, assumere, se è il caso, antiossidanti, anche in dosi massicce. Insomma, la ricerca di base può offrire uno sguardo nuovo a un problema “vecchio” ed essere di aiuto ai pazienti e alle famiglie" Queste considerazioni e questi ragionamenti sono confluiti in un interessante articolo scritto con l’indispensabile collaborazione di due valide ricercatrici che i lettori di questo blog ben conoscono: Provvidenza Abruzzo e Cristina Panisi. Esso è appena stato pubblicato su “Antioxidants” ed è liberamente scaricabile accedendo a https://www.mdpi.com/2076-3921/10/8/1316/pdf Daniela Mariani Cerati