Carissimi componenti della lista, condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort” (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia). Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini. Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici. Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all’81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%. Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione. Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio. I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo. Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso. Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente. Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile.
Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell'articolo in oggetto E' senz'altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po' eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell'insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell'eziologia dell'autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente. Rimango un po' perplessa circa l'esclusione indicata nell'articolo dell'effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell'attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l'elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell'assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto. Grazie ancora Franca Guerini Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di Scattoni Maria Luisa Inviato: venerdì 26 luglio 2019 09:22 A: [email protected] Cc: Caruso Angela Oggetto: [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD Carissimi componenti della lista, condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso La più grande ricerca condotta finora per stimare l'ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio "Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort" (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell'Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all'insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l'importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell'ereditabilità dell'autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un'importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l'associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l'autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia). Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l'influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini. Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l'ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell'intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici. Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all'81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%. Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell'analisi altri due piccoli campioni, quello dell'Australia occidentale e quello dell'Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione. Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l'obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio. I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo. Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull'insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell'ambiente condiviso. Il maggior punto di forza dello studio è l'uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l'algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente. Dallo studio è emerso che l'ereditabilità dell'autismo è alta (circa l'80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all'interazione del soggetto con l'ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l'autismo abbia una forte componente ereditabile. [Banner Campagna 5X1000]<http://5x1000.dongnocchi.it/> Le informazioni trasmesse sono da intendere solo per la persona e/o ente a cui sono indirizzate, possono contenere documenti confidenziali e/o materiale riservato. Qualsiasi modifica, inoltro, diffusione o altro utilizzo, relativo alle informazioni trasmesse, da parte di persone e/o enti, diversi dai destinatari indicati, è proibito ai sensi del Regolamento UE n. 679/2016. Se avete ricevuto questo messaggio per errore, Vi preghiamo di contattare il mittente e cancellare queste informazioni da ogni computer. The information transmitted is intended only for the person or entity to which it is addressed and may contain confidential and/or privileged material. Any review, retransmission, dissemination or other use of, or taking of any action in reliance upon, this information by persons or entities other than the intended recipient is prohibited (UE Regulation n. 679/2016). If you received this in error, please contact the sender and delete the material from any computer.
Gentilissima dott.ssa Guerini, nell’articolo l’effetto materno non è stato escluso dall'analisi, ma se ne indica un contributo molto piccolo o quasi inesistente in associazione al rischio di autismo (range 0.4-1.6%, a secondo del paese preso in considerazione). Quando gli autori dello studio parlano di effetto materno, si riferiscono all’associazione del fenotipo materno (influenze genetiche non ereditate dalla mamma) con l’autismo della prole, senza esplicitare la descrizione di tutti i singoli fenotipi che concorrono al cosiddetto effetto materno. Come definito in letteratura, l’effetto materno include fattori quali obesità, ipertensione, diabete, sindrome dell’ovaio policistico, così come anche lo stato immunitario della madre. Purtroppo la letteratura a riguardo è molto ampia e ci dice che diversi fattori inclusi nell’effetto materno contribuiscono al rischio di insorgenza di autismo, ma con stime molto variabili. Infatti, gli stessi autori dello studio suggeriscono che il coinvolgimento dell’effetto materno e dei suoi meccanismi biologici dovrebbero essere meglio indagati tramite altri approcci analitici, quali i modelli animali e gli studi epidemiologici che stimano un singolo fattore di rischio non genetico per volta. Inoltre, gli autori riferiscono che il dato di inconsistenza dell’effetto materno in associazione all’autismo (riportato in questo lavoro) è coerente con quello di un altro studio svedese “Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden” (Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597. doi:10.1016/j.biopsych.2017.09.007). In modelli statistici come quelli adottati in questi studi (Liability threshold model) il “peso” dell’effetto materno è basso perché in relazione a quello più forte delle altre componenti, quali ad esempio la componente “genetica ereditata”. La ringraziamo per i commenti e ci auguriamo di aver chiarito qualche sua perplessità Un caro saluto ________________________________ Da: Guerini Franca <[email protected]> Inviato: venerdì 26 luglio 2019 11:54 A: Autismo Biologia <[email protected]> Cc: Caruso Angela <[email protected]> Oggetto: R: Ereditabilità nell'ASD Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell’articolo in oggetto E’ senz’altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po’ eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell’insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell’eziologia dell’autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente. Rimango un po’ perplessa circa l’esclusione indicata nell’articolo dell’effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell’attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l’elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell’assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto. Grazie ancora Franca Guerini Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di Scattoni Maria Luisa Inviato: venerdì 26 luglio 2019 09:22 A: [email protected] Cc: Caruso Angela Oggetto: [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD Carissimi componenti della lista, condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort” (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia). Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini. Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici. Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all’81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%. Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione. Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio. I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo. Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso. Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente. Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile. [Banner Campagna 5X1000]<http://5x1000.dongnocchi.it/> Le informazioni trasmesse sono da intendere solo per la persona e/o ente a cui sono indirizzate, possono contenere documenti confidenziali e/o materiale riservato. Qualsiasi modifica, inoltro, diffusione o altro utilizzo, relativo alle informazioni trasmesse, da parte di persone e/o enti, diversi dai destinatari indicati, è proibito ai sensi del Regolamento UE n. 679/2016. Se avete ricevuto questo messaggio per errore, Vi preghiamo di contattare il mittente e cancellare queste informazioni da ogni computer. The information transmitted is intended only for the person or entity to which it is addressed and may contain confidential and/or privileged material. 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Gent.ma dr.ssa Caruso La ringrazio per le delucidazioni molto chiare, Sicuramente se c'è un fattore d'impatto maggiore (quale la genetica) può mascherare altri co fattori che comunque in un disturbo multfattoriale come appunto ASD non vanno sottovalutati. Un ultima precisazione che penso possa essere utile nel valutare l'approccio di studio allo spettro autistico: E' a mio parere molto importante suddividere in classi fenotipiche i soggetti in studio, per approfondire i fattori biologici coinvolti nelle diverse forme di manifestazione .il limite di considerare tutti i casi come un'unica manifestazione rischia di non evidenziare i co fattori che intervengono in determinati fenotipi (pe esempio più disimmuni) e non in altri. Da qui i risultati controversi nei diversi studi probabilmente in base alle diverse tipologie di casistiche e soprattutto da qui la necessità di una diagnosi e di una classificazione che tenga conto di un approccio multidisciplinare (sistemico, immunologico, genetico, neurologico neuropsichiatrico etc.) . Grazie ancora davvero per le precisazioni e per lo stimolante confronto scientifico che ne è emerso . Cordiali saluti Franca Da: Caruso Angela [mailto:[email protected]] Inviato: lunedì 29 luglio 2019 21:19 A: Guerini Franca Cc: [email protected]; Scattoni Maria Luisa Oggetto: Re: Ereditabilità nell'ASD Gentilissima dott.ssa Guerini, nell'articolo l'effetto materno non è stato escluso dall'analisi, ma se ne indica un contributo molto piccolo o quasi inesistente in associazione al rischio di autismo (range 0.4-1.6%, a secondo del paese preso in considerazione). Quando gli autori dello studio parlano di effetto materno, si riferiscono all'associazione del fenotipo materno (influenze genetiche non ereditate dalla mamma) con l'autismo della prole, senza esplicitare la descrizione di tutti i singoli fenotipi che concorrono al cosiddetto effetto materno. Come definito in letteratura, l'effetto materno include fattori quali obesità, ipertensione, diabete, sindrome dell'ovaio policistico, così come anche lo stato immunitario della madre. Purtroppo la letteratura a riguardo è molto ampia e ci dice che diversi fattori inclusi nell'effetto materno contribuiscono al rischio di insorgenza di autismo, ma con stime molto variabili. Infatti, gli stessi autori dello studio suggeriscono che il coinvolgimento dell'effetto materno e dei suoi meccanismi biologici dovrebbero essere meglio indagati tramite altri approcci analitici, quali i modelli animali e gli studi epidemiologici che stimano un singolo fattore di rischio non genetico per volta. Inoltre, gli autori riferiscono che il dato di inconsistenza dell'effetto materno in associazione all'autismo (riportato in questo lavoro) è coerente con quello di un altro studio svedese "Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden" (Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597. doi:10.1016/j.biopsych.2017.09.007). In modelli statistici come quelli adottati in questi studi (Liability threshold model) il "peso" dell'effetto materno è basso perché in relazione a quello più forte delle altre componenti, quali ad esempio la componente "genetica ereditata". La ringraziamo per i commenti e ci auguriamo di aver chiarito qualche sua perplessità Un caro saluto ________________________________ Da: Guerini Franca <[email protected]<mailto:[email protected]>> Inviato: venerdì 26 luglio 2019 11:54 A: Autismo Biologia <[email protected]<mailto:[email protected]>> Cc: Caruso Angela <[email protected]<mailto:[email protected]>> Oggetto: R: Ereditabilità nell'ASD Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell'articolo in oggetto E' senz'altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po' eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell'insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell'eziologia dell'autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente. Rimango un po' perplessa circa l'esclusione indicata nell'articolo dell'effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell'attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l'elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell'assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto. Grazie ancora Franca Guerini Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di Scattoni Maria Luisa Inviato: venerdì 26 luglio 2019 09:22 A: [email protected]<mailto:[email protected]> Cc: Caruso Angela Oggetto: [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD Carissimi componenti della lista, condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso La più grande ricerca condotta finora per stimare l'ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio "Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort" (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell'Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all'insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l'importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell'ereditabilità dell'autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un'importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l'associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l'autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia). Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l'influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini. Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l'ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell'intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici. Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all'81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%. Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell'analisi altri due piccoli campioni, quello dell'Australia occidentale e quello dell'Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione. Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l'obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio. I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo. Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull'insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell'ambiente condiviso. Il maggior punto di forza dello studio è l'uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l'algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente. Dallo studio è emerso che l'ereditabilità dell'autismo è alta (circa l'80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all'interazione del soggetto con l'ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l'autismo abbia una forte componente ereditabile. [Banner Campagna 5X1000]<http://5x1000.dongnocchi.it/> Le informazioni trasmesse sono da intendere solo per la persona e/o ente a cui sono indirizzate, possono contenere documenti confidenziali e/o materiale riservato. Qualsiasi modifica, inoltro, diffusione o altro utilizzo, relativo alle informazioni trasmesse, da parte di persone e/o enti, diversi dai destinatari indicati, è proibito ai sensi del Regolamento UE n. 679/2016. Se avete ricevuto questo messaggio per errore, Vi preghiamo di contattare il mittente e cancellare queste informazioni da ogni computer. The information transmitted is intended only for the person or entity to which it is addressed and may contain confidential and/or privileged material. Any review, retransmission, dissemination or other use of, or taking of any action in reliance upon, this information by persons or entities other than the intended recipient is prohibited (UE Regulation n. 679/2016). If you received this in error, please contact the sender and delete the material from any computer. [Banner Campagna 5X1000]<http://5x1000.dongnocchi.it/> Le informazioni trasmesse sono da intendere solo per la persona e/o ente a cui sono indirizzate, possono contenere documenti confidenziali e/o materiale riservato. Qualsiasi modifica, inoltro, diffusione o altro utilizzo, relativo alle informazioni trasmesse, da parte di persone e/o enti, diversi dai destinatari indicati, è proibito ai sensi del Regolamento UE n. 679/2016. Se avete ricevuto questo messaggio per errore, Vi preghiamo di contattare il mittente e cancellare queste informazioni da ogni computer. The information transmitted is intended only for the person or entity to which it is addressed and may contain confidential and/or privileged material. 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Gentilissima dottoressa, Siamo assolutamente d’accordo con lei. Obiettivo della ricerca internazionale in questo campo è proprio quello di riuscire a suddividere la popolazione delle persone con ASD in tanti sottogruppi sulla base del fenotipo clinico-comportamentale e parametri biologici (tramite indagini omiche e strumentali) per poter poi individuare delle basi eziologiche ‘comuni’. Almeno questa è l’ipotesi di partenza. Un caro saluto, Maria Luisa Maria Luisa Scattoni, PhD Research Coordination and Support Service Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena 299, 00161 Rome, Italy Tel: +39-0649903143 E-mail: [email protected]<mailto:[email protected]> Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:04, Guerini Franca <[email protected]<mailto:[email protected]>> ha scritto: Gent.ma<http://Gent.ma> dr.ssa Caruso La ringrazio per le delucidazioni molto chiare, Sicuramente se c’è un fattore d’impatto maggiore (quale la genetica) può mascherare altri co fattori che comunque in un disturbo multfattoriale come appunto ASD non vanno sottovalutati. Un ultima precisazione che penso possa essere utile nel valutare l’approccio di studio allo spettro autistico: E’ a mio parere molto importante suddividere in classi fenotipiche i soggetti in studio, per approfondire i fattori biologici coinvolti nelle diverse forme di manifestazione .il limite di considerare tutti i casi come un’unica manifestazione rischia di non evidenziare i co fattori che intervengono in determinati fenotipi (pe esempio più disimmuni) e non in altri. Da qui i risultati controversi nei diversi studi probabilmente in base alle diverse tipologie di casistiche e soprattutto da qui la necessità di una diagnosi e di una classificazione che tenga conto di un approccio multidisciplinare (sistemico, immunologico, genetico, neurologico neuropsichiatrico etc.) . Grazie ancora davvero per le precisazioni e per lo stimolante confronto scientifico che ne è emerso . Cordiali saluti Franca Da: Caruso Angela [mailto:[email protected]] Inviato: lunedì 29 luglio 2019 21:19 A: Guerini Franca Cc: [email protected]<mailto:[email protected]>; Scattoni Maria Luisa Oggetto: Re: Ereditabilità nell'ASD Gentilissima dott.ssa Guerini, nell’articolo l’effetto materno non è stato escluso dall'analisi, ma se ne indica un contributo molto piccolo o quasi inesistente in associazione al rischio di autismo (range 0.4-1.6%, a secondo del paese preso in considerazione). Quando gli autori dello studio parlano di effetto materno, si riferiscono all’associazione del fenotipo materno (influenze genetiche non ereditate dalla mamma) con l’autismo della prole, senza esplicitare la descrizione di tutti i singoli fenotipi che concorrono al cosiddetto effetto materno. Come definito in letteratura, l’effetto materno include fattori quali obesità, ipertensione, diabete, sindrome dell’ovaio policistico, così come anche lo stato immunitario della madre. Purtroppo la letteratura a riguardo è molto ampia e ci dice che diversi fattori inclusi nell’effetto materno contribuiscono al rischio di insorgenza di autismo, ma con stime molto variabili. Infatti, gli stessi autori dello studio suggeriscono che il coinvolgimento dell’effetto materno e dei suoi meccanismi biologici dovrebbero essere meglio indagati tramite altri approcci analitici, quali i modelli animali e gli studi epidemiologici che stimano un singolo fattore di rischio non genetico per volta. Inoltre, gli autori riferiscono che il dato di inconsistenza dell’effetto materno in associazione all’autismo (riportato in questo lavoro) è coerente con quello di un altro studio svedese “Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden” (Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597. doi:10.1016/j.biopsych.2017.09.007). In modelli statistici come quelli adottati in questi studi (Liability threshold model) il “peso” dell’effetto materno è basso perché in relazione a quello più forte delle altre componenti, quali ad esempio la componente “genetica ereditata”. La ringraziamo per i commenti e ci auguriamo di aver chiarito qualche sua perplessità Un caro saluto ________________________________ Da: Guerini Franca <[email protected]<mailto:[email protected]>> Inviato: venerdì 26 luglio 2019 11:54 A: Autismo Biologia <[email protected]<mailto:[email protected]>> Cc: Caruso Angela <[email protected]<mailto:[email protected]>> Oggetto: R: Ereditabilità nell'ASD Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell’articolo in oggetto E’ senz’altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po’ eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell’insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell’eziologia dell’autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente. Rimango un po’ perplessa circa l’esclusione indicata nell’articolo dell’effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell’attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l’elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell’assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto. Grazie ancora Franca Guerini Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di Scattoni Maria Luisa Inviato: venerdì 26 luglio 2019 09:22 A: [email protected]<mailto:[email protected]> Cc: Caruso Angela Oggetto: [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD Carissimi componenti della lista, condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort” (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia). Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini. Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici. Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all’81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%. Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione. Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio. I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo. Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso. Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente. Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile. 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Gentilissima Dott.ssa, Grazie innanzitutto per il resoconto. Volevo chiederle se in questa ricerca si è tenuto conto dell’epigenetica transgenerazionale (ammesso che ci sia letteratura di rilievo in generale e sull’autismo) perché potrebbe essere fonte di bias nella valutazione dei fattori ambientali vs ereditari. Grazie Cordiali saluti Armando Mazzoni Inviato da iPhone
Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:23, Scattoni Maria Luisa <[email protected]> ha scritto:
Gentilissima dottoressa,
Siamo assolutamente d’accordo con lei. Obiettivo della ricerca internazionale in questo campo è proprio quello di riuscire a suddividere la popolazione delle persone con ASD in tanti sottogruppi sulla base del fenotipo clinico-comportamentale e parametri biologici (tramite indagini omiche e strumentali) per poter poi individuare delle basi eziologiche ‘comuni’. Almeno questa è l’ipotesi di partenza. Un caro saluto, Maria Luisa
Maria Luisa Scattoni, PhD Research Coordination and Support Service Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena 299, 00161 Rome, Italy Tel: +39-0649903143 E-mail: [email protected]
Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:04, Guerini Franca <[email protected]> ha scritto:
Gent.ma dr.ssa Caruso La ringrazio per le delucidazioni molto chiare, Sicuramente se c’è un fattore d’impatto maggiore (quale la genetica) può mascherare altri co fattori che comunque in un disturbo multfattoriale come appunto ASD non vanno sottovalutati. Un ultima precisazione che penso possa essere utile nel valutare l’approccio di studio allo spettro autistico: E’ a mio parere molto importante suddividere in classi fenotipiche i soggetti in studio, per approfondire i fattori biologici coinvolti nelle diverse forme di manifestazione .il limite di considerare tutti i casi come un’unica manifestazione rischia di non evidenziare i co fattori che intervengono in determinati fenotipi (pe esempio più disimmuni) e non in altri. Da qui i risultati controversi nei diversi studi probabilmente in base alle diverse tipologie di casistiche e soprattutto da qui la necessità di una diagnosi e di una classificazione che tenga conto di un approccio multidisciplinare (sistemico, immunologico, genetico, neurologico neuropsichiatrico etc.) . Grazie ancora davvero per le precisazioni e per lo stimolante confronto scientifico che ne è emerso . Cordiali saluti Franca Da: Caruso Angela [mailto:[email protected]] Inviato: lunedì 29 luglio 2019 21:19 A: Guerini Franca Cc: [email protected]; Scattoni Maria Luisa Oggetto: Re: Ereditabilità nell'ASD
Gentilissima dott.ssa Guerini,
nell’articolo l’effetto materno non è stato escluso dall'analisi, ma se ne indica un contributo molto piccolo o quasi inesistente in associazione al rischio di autismo (range 0.4-1.6%, a secondo del paese preso in considerazione). Quando gli autori dello studio parlano di effetto materno, si riferiscono all’associazione del fenotipo materno (influenze genetiche non ereditate dalla mamma) con l’autismo della prole, senza esplicitare la descrizione di tutti i singoli fenotipi che concorrono al cosiddetto effetto materno. Come definito in letteratura, l’effetto materno include fattori quali obesità, ipertensione, diabete, sindrome dell’ovaio policistico, così come anche lo stato immunitario della madre. Purtroppo la letteratura a riguardo è molto ampia e ci dice che diversi fattori inclusi nell’effetto materno contribuiscono al rischio di insorgenza di autismo, ma con stime molto variabili. Infatti, gli stessi autori dello studio suggeriscono che il coinvolgimento dell’effetto materno e dei suoi meccanismi biologici dovrebbero essere meglio indagati tramite altri approcci analitici, quali i modelli animali e gli studi epidemiologici che stimano un singolo fattore di rischio non genetico per volta.
Inoltre, gli autori riferiscono che il dato di inconsistenza dell’effetto materno in associazione all’autismo (riportato in questo lavoro) è coerente con quello di un altro studio svedese “Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden” (Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597. doi:10.1016/j.biopsych.2017.09.007). In modelli statistici come quelli adottati in questi studi (Liability threshold model) il “peso” dell’effetto materno è basso perché in relazione a quello più forte delle altre componenti, quali ad esempio la componente “genetica ereditata”.
La ringraziamo per i commenti e ci auguriamo di aver chiarito qualche sua perplessità Un caro saluto
Da: Guerini Franca <[email protected]> Inviato: venerdì 26 luglio 2019 11:54 A: Autismo Biologia <[email protected]> Cc: Caruso Angela <[email protected]> Oggetto: R: Ereditabilità nell'ASD
Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell’articolo in oggetto E’ senz’altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po’ eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell’insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell’eziologia dell’autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente.
Rimango un po’ perplessa circa l’esclusione indicata nell’articolo dell’effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell’attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l’elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell’assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto.
Grazie ancora Franca Guerini
Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di Scattoni Maria Luisa Inviato: venerdì 26 luglio 2019 09:22 A: [email protected] Cc: Caruso Angela Oggetto: [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD
Carissimi componenti della lista,
condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso
La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort” (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia).
Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini.
Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici.
Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all’81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%.
Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione.
Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio.
I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo.
Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso.
Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente.
Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile.
Le informazioni trasmesse sono da intendere solo per la persona e/o ente a cui sono indirizzate, possono contenere documenti confidenziali e/o materiale riservato. Qualsiasi modifica, inoltro, diffusione o altro utilizzo, relativo alle informazioni trasmesse, da parte di persone e/o enti, diversi dai destinatari indicati, è proibito ai sensi del Regolamento UE n. 679/2016. Se avete ricevuto questo messaggio per errore, Vi preghiamo di contattare il mittente e cancellare queste informazioni da ogni computer. The information transmitted is intended only for the person or entity to which it is addressed and may contain confidential and/or privileged material. Any review, retransmission, dissemination or other use of, or taking of any action in reliance upon, this information by persons or entities other than the intended recipient is prohibited (UE Regulation n. 679/2016). If you received this in error, please contact the sender and delete the material from any computer.
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Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
Gentilissimo, non sono stati descritti nel dettaglio gli effetti dell'epigenetica transgenerazionale tra i fattori analizzati in questo lavoro. Potrebbe questo essere considerato fonte di bias negli studi di correlazione gene - ambiente, come sottolineato dagli stessi autori nelle limitazioni dello studio. La ricerca scientifica in questo campo è in forte crescita, ci aguriamo possa darci delle delucidazioni. Un caro saluto ________________________________ Da: autismo-biologia <[email protected]> per conto di Armando Mazzoni <[email protected]> Inviato: martedì 30 luglio 2019 20:58 A: Autismo Biologia <[email protected]> Oggetto: Re: [autismo-biologia] R: Ereditabilità nell'ASD Gentilissima Dott.ssa, Grazie innanzitutto per il resoconto. Volevo chiederle se in questa ricerca si è tenuto conto dell’epigenetica transgenerazionale (ammesso che ci sia letteratura di rilievo in generale e sull’autismo) perché potrebbe essere fonte di bias nella valutazione dei fattori ambientali vs ereditari. Grazie Cordiali saluti Armando Mazzoni Inviato da iPhone Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:23, Scattoni Maria Luisa <[email protected]<mailto:[email protected]>> ha scritto: Gentilissima dottoressa, Siamo assolutamente d’accordo con lei. Obiettivo della ricerca internazionale in questo campo è proprio quello di riuscire a suddividere la popolazione delle persone con ASD in tanti sottogruppi sulla base del fenotipo clinico-comportamentale e parametri biologici (tramite indagini omiche e strumentali) per poter poi individuare delle basi eziologiche ‘comuni’. Almeno questa è l’ipotesi di partenza. Un caro saluto, Maria Luisa Maria Luisa Scattoni, PhD Research Coordination and Support Service Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena 299, 00161 Rome, Italy Tel: +39-0649903143 E-mail: [email protected]<mailto:[email protected]> Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:04, Guerini Franca <[email protected]<mailto:[email protected]>> ha scritto: Gent.ma<http://Gent.ma> dr.ssa Caruso La ringrazio per le delucidazioni molto chiare, Sicuramente se c’è un fattore d’impatto maggiore (quale la genetica) può mascherare altri co fattori che comunque in un disturbo multfattoriale come appunto ASD non vanno sottovalutati. Un ultima precisazione che penso possa essere utile nel valutare l’approccio di studio allo spettro autistico: E’ a mio parere molto importante suddividere in classi fenotipiche i soggetti in studio, per approfondire i fattori biologici coinvolti nelle diverse forme di manifestazione .il limite di considerare tutti i casi come un’unica manifestazione rischia di non evidenziare i co fattori che intervengono in determinati fenotipi (pe esempio più disimmuni) e non in altri. Da qui i risultati controversi nei diversi studi probabilmente in base alle diverse tipologie di casistiche e soprattutto da qui la necessità di una diagnosi e di una classificazione che tenga conto di un approccio multidisciplinare (sistemico, immunologico, genetico, neurologico neuropsichiatrico etc.) . Grazie ancora davvero per le precisazioni e per lo stimolante confronto scientifico che ne è emerso . Cordiali saluti Franca Da: Caruso Angela [mailto:[email protected]] Inviato: lunedì 29 luglio 2019 21:19 A: Guerini Franca Cc: [email protected]<mailto:[email protected]>; Scattoni Maria Luisa Oggetto: Re: Ereditabilità nell'ASD Gentilissima dott.ssa Guerini, nell’articolo l’effetto materno non è stato escluso dall'analisi, ma se ne indica un contributo molto piccolo o quasi inesistente in associazione al rischio di autismo (range 0.4-1.6%, a secondo del paese preso in considerazione). Quando gli autori dello studio parlano di effetto materno, si riferiscono all’associazione del fenotipo materno (influenze genetiche non ereditate dalla mamma) con l’autismo della prole, senza esplicitare la descrizione di tutti i singoli fenotipi che concorrono al cosiddetto effetto materno. Come definito in letteratura, l’effetto materno include fattori quali obesità, ipertensione, diabete, sindrome dell’ovaio policistico, così come anche lo stato immunitario della madre. Purtroppo la letteratura a riguardo è molto ampia e ci dice che diversi fattori inclusi nell’effetto materno contribuiscono al rischio di insorgenza di autismo, ma con stime molto variabili. Infatti, gli stessi autori dello studio suggeriscono che il coinvolgimento dell’effetto materno e dei suoi meccanismi biologici dovrebbero essere meglio indagati tramite altri approcci analitici, quali i modelli animali e gli studi epidemiologici che stimano un singolo fattore di rischio non genetico per volta. Inoltre, gli autori riferiscono che il dato di inconsistenza dell’effetto materno in associazione all’autismo (riportato in questo lavoro) è coerente con quello di un altro studio svedese “Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden” (Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597. doi:10.1016/j.biopsych.2017.09.007). In modelli statistici come quelli adottati in questi studi (Liability threshold model) il “peso” dell’effetto materno è basso perché in relazione a quello più forte delle altre componenti, quali ad esempio la componente “genetica ereditata”. La ringraziamo per i commenti e ci auguriamo di aver chiarito qualche sua perplessità Un caro saluto ________________________________ Da: Guerini Franca <[email protected]<mailto:[email protected]>> Inviato: venerdì 26 luglio 2019 11:54 A: Autismo Biologia <[email protected]<mailto:[email protected]>> Cc: Caruso Angela <[email protected]<mailto:[email protected]>> Oggetto: R: Ereditabilità nell'ASD Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell’articolo in oggetto E’ senz’altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po’ eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell’insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell’eziologia dell’autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente. Rimango un po’ perplessa circa l’esclusione indicata nell’articolo dell’effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell’attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l’elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell’assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto. Grazie ancora Franca Guerini Da: autismo-biologia [mailto:[email protected]] Per conto di Scattoni Maria Luisa Inviato: venerdì 26 luglio 2019 09:22 A: [email protected]<mailto:[email protected]> Cc: Caruso Angela Oggetto: [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD Carissimi componenti della lista, condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort” (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD). Le evidenze a sostegno delle origini genetiche prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche ereditate (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche non ereditate. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto effetto materno, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei fattori ambientali non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia). Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini. Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici. Secondo i risultati ottenuti, la stima di ereditabilità è intorno all’81% (nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%. Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione. Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'effetto materno, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio. I ricercatori hanno infine esaminato i fattori ambientali legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite de novo. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo. Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso. Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente. Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile. 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Gentili iscritti alla lista, condivido alcune riflessioni in merito alla recente pubblicazione su JAMA Psychiatry https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2737582 <https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2737582?fbclid=IwAR2Mdsyr2NqhKKvD9kVxQjuXKWhkdcZBgP7UHDfLKnUpvvebNpph1UuaXFA> relativa all'ereditabilità nell'autismo. La numerosità del campione rappresenta senza dubbio una importante occasione per evidenziare aspetti epidemiologici altrimenti difficilmente rilevabili. - L’eterogeneità dei gruppi è aspetto non trascurabile in una ricerca che consideri tra gli obiettivi la valutazione dei fattori ambientali: oltre a Danimarca, Finlandia e Svezia, lo studio ha incluso anche Israele e l’Australia Occidentale. Nel campione di *2.001.631 bambini* nati in questi cinque Paesi dal 1gennaio 1998 al 31 dicembre 2007, complessivamente *22.156* bambini hanno ricevuto la diagnosi di autismo (prevalenza di *1,1%, 1 caso su 91*). La tabella dei risultati consente un’interessante osservazione che avrebbe meritato un commento da parte degli Autori: la notevole variabilità della prevalenza nei cinque Paesi. *Danimarca 1,43%* (*1 caso su 70*); *Finlandia 0,62%* (*1 caso su 161*); *Svezia 1,40%* (*1 caso su 71*); *Israele 0,37%* (*1 caso su 270*); *Australia 0,46%* (*1 caso su 217*). Dal momento che il sistema di attribuzione di diagnosi è stato considerato sufficientemente attendibile e omogeneo da giustificare uno studio multinazionale di popolazione, sorgono perplessità circa l’omogeneità del campione e la possibilità di generalizzazioni nella valutazione della rilevanza di genetica e ambiente nel campione esaminato. - Nel campione di *2.001.631 bambini* provenienti da *680.502 famiglie*, *22.156* hanno avuto diagnosi di autismo. L’applicazione degli algoritmi agli alberi genealogici ha consentito di individuare una concordanza (*ASD concordance pairs*) in *236 coppie di cugini e 639 coppie di fratelli, dunque 1700 bambini con ASD su 22.156, il 7,7% dei bambini con ASD*. Anche ammettendo una sottostima dovuta al fatto che la ricerca non ha incluso i gemelli, in ogni caso dai dati presentati dallo studio si evince che in meno del 10% dei casi di autismo si riscontra una ricorrenza familiare. Ne consegue che almeno nel 90% dei casi si tratta di casi isolati. Il dato sembra difficilmente giustificabile in una condizione per la quale viene ipotizzata una ereditabilità dell’81%. In secondo luogo, dal momento che dall’articolo e dalla lettura del supplemento si intende che gli algoritmi per la stima del rischio genetico e ambientale sono stati applicati al gruppo in cui è stata riscontrata concordanza familiare, è opportuno chiedersi quali presupposti consentano di estendere all’intero campione di bambini autistici (per la maggior parte casi isolati) le considerazioni emerse dall’analisi del 7,7% in cui è stata riscontrata ricorrenza familiare. Infatti, non è stata chiarita la metodologia su cui si basa l’estensione dell’analisi della stima del rischio genetico dal 7,7% alla totalità dei bambini. - Circa l’analisi statistica, gli autori hanno definito quattro variabili (ereditabilità, effetto materno, ambiente condiviso e non condiviso) e utilizzato un modello di regressione lineare misto generalizzato (GLMM), applicato alle tipologie di famiglie definite sulla base delle caratteristiche degli alberi genealogici. All’ “onere della prova” affidato alle 3 variabili diverse dall’ereditabilità sembra non sia stato dedicato il medesimo rigore con cui sono stati ricostruiti gli alberi genealogici. Dallo studio non risultano, infatti, strumenti di valutazione impiegati per la stima dell’effetto materno e delle caratteristiche di ambiente condiviso e non condiviso, pertanto non si comprende come questi aspetti possano essere stati soppesati all’interno della valutazione di rischio. Uno studio che in modo imparziale e rigoroso desideri valutare il peso di fattori genetici ed ambientali non può ignorare la mole di evidenze circa l’”effetto materno”. Proprio su questa lista si affrontò tempo fa il tema, in merito ad una review coordinata da Paolo Curatolo https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30744008, di cui è stata riportata la recensione http://www.crea-sansebastiano.org/IT/articolo.php?id=304&t=etiopatogenesi-de... - Circa la questione “ereditabilità”, non è riferibile solamente alla genetica mendeliana. Le acquisizioni della biologia molecolare portano alla concettualizzazione di un modello fluido del genoma, inteso come insieme della sequenza di DNA e della struttura dinamica di istoni (struttura sulla quale è “avvolto” il DNA), incessantemente impegnata nel dialogo con l’ambiente cellulare, in costante equilibrio con l’ambiente esterno. Da questo “dialogo” dipende la diversa accessibilità dei geni e la possibilità di trascrivere l’informazione in essi contenuta. Solo una minima parte (circa il 2%) del DNA umano è codificante, cioè i geni che vengono trascritti e tradotti in proteine costituiscono nel complesso circa il 2% del DNA umano. La gran parte del DNA (definito un tempo “spazzatura”) ha una funzione di regolazione. Sembra un discorso complesso, ma si tratta di un fenomeno che conosciamo bene. Infatti, questo meccanismo è alla base del differenziamento cellulare, grazie al quale ciascuno di noi possiede cellule con caratteristiche e funzioni differenti, nonostante abbiano tutte la medesima sequenza di DNA, appartenendo allo stesso individuo. La differenza tra queste cellule risiede nel software epigenetico di “accensione e spegnimento” dei geni a seconda degli organi e dei tessuti, in dialogo incessante che richiede continuamente adattamenti da parte delle cellule. E’ stato dimostrato che oltre all’ereditarietà riferibile ala genetica mendeliana, anche modificazioni epigenetiche “lasciano il segno” e possono essere trasmesse da una generazione all’altra. Il suggestivo titolo di questa review dà un’idea di quanta strada ci sia da fare per definire cosa sia l’ereditabilità. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1084952118302829?via%3Dih.... Se l’argomento è di interesse, potremo certamente chiedere un confronto ad Ernesto Burgio, esperto in epigenetica, che negli ultimi anni ha contribuito ad un significativo cambiamento di sguardo della pediatria italiana rispetto a questi temi. Infatti il modello patogenetico al quale si è accennato non riguarda esclusivamente l'autismo, bensì la *“transizione epidemiologica”* di numerose condizioni con prevalenza in progressivo aumento (malattie immunoallergiche, neuropsichiatriche, dismetaboliche, endocrine, neurodegenerative, tumorali), con preoccupante anticipazione dell’età di insorgenza. Il fenomeno nel suo complesso richiede di concettualizzare un modello in grado di spiegare i riscontri epidemiologici. Ciascuno di noi è il risultato di un duplice cammino: il lungo *percorso filogenetico* (caratterizzato da elevata conservazione e stabilità del DNA), e lo *sviluppo ontogenetico* della vita intrauterina, durante la quale, in senso adattivo e predittivo, sulla base delle informazioni ambientali, l’individuo costruisce il *software epigenetico* che guiderà il differenziamento dei tessuti e le funzioni cellulari. Questo processo coinvolge tutte le cellule, inclusi i gameti, e rende ragione della possibilità di trasmissione delle marcature epigenetiche alle generazioni successive. Il paradigma dell’origine embriofetale delle malattie (DOHaD, *Developmental Origins of Health and Diseases*) - proposto inizialmente da Barker ( https://academic.oup.com/ije/article/31/6/1235/939543) e successivamente base per una intensa produzione scientifica - fornisce una spiegazione convincente, nella quale la genetica è certamente inclusa, ma la sequenza di DNA non viene intesa come "pietra nella quale è inciso il nostro destino". Questi temi sono stati al centro di numerosi convegni pediatrici dedicati ai Primi Mille Giorni di vita (vita intrauterina e primi due anni di vita) e base dell’avvio di un Tavolo presso il Ministero della Salute https://www.epicentro.iss.it/materno/pdf/convegno13-5-2016/Battilomo%20S._Le... In conclusione, i dati epidemiologici che emergono dallo studio di Bai et al. sono numerosi, certamente molto interessanti e meritano approfondimenti, a partire dalla comprensione delle possibili motivazioni della notevole variabilità della prevalenza di ASD nei tre paesi nordici considerati. Per i motivi accennati, ci sono alcune perplessità. L’ereditabilità non spiega il rapido aumento della prevalenza degli ultimi decenni. Inoltre i risultati ottenuti sembrano in contrasto con i dati epidemiologici emersi dalla ricerca stessa (concordanza familiare nel 7,7% dei bambini con ASD difficilmente comprensibile se si ammette una ereditabilità dell’81%) e in contrasto con una grande mole di evidenze scientifiche con risultato opposto, a cominciare dall’importante lavoro di Hallmayer et al. 2011, citato erroneamente da Bai tra gli studi che non hanno evidenziato effetti ambientali, mentre la ricerca ha dimostrato esattamente il contrario, cioè un ruolo dei fattori ambientali maggiore rispetto a quelli genetici https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21727249. Gli stessi Autori concludono lo studio affermando che *"The contributions of gene-environment interactions or correlations between genes and environment to ASD risk are important unanswered questions”. *Dunque, la concettualizzazione di un modello in grado di integrare le interazioni tra genoma e ambiente sembra la direzione verso la quale convergere per trovare risposte e tradurle in strategie efficaci per le persone La perplessità diviene franca preoccupazione se i risultati dello studio di Bai et al. vengono interpretati come una “responsabilità di autismo scritta nei geni per l’81%” , con la conseguente legittimazione dell’abbassamento della guardia circa l’ “effetto materno” e “i fattori ambientali”. Significherebbe fare dei passi indietro rispetto a quanto faticosamente si sta cercando di realizzare in termini preventivi, rendendo la ricerca scientifica su questi temi assai simile alla tela di Penelope. Tempo fa, l’allora Direttore Generale di Prevenzione del Ministero della Salute, Ranieri Guerra, “bacchettò” i pediatri, esortandoli ad essere più coraggiosi e determinati nel perseguire conoscenze e competenze cliniche efficaci nel favorire un’inversione di rotta. E’auspicabile che una proficua collaborazione con le istituzioni possa consentire di proseguire su questa strada. Perdonate la lunghezza del messaggio. Alcuni passaggi richiedevano di essere argomentati. Un cordiale saluto, Cristina Panisi Il giorno mer 31 lug 2019 alle ore 12:27 Angela Caruso <[email protected]> ha scritto:
Gentilissimo, non sono stati descritti nel dettaglio gli effetti dell'epigenetica transgenerazionale tra i fattori analizzati in questo lavoro. Potrebbe questo essere considerato fonte di bias negli studi di correlazione gene - ambiente, come sottolineato dagli stessi autori nelle limitazioni dello studio. La ricerca scientifica in questo campo è in forte crescita, ci aguriamo possa darci delle delucidazioni. Un caro saluto ------------------------------ *Da:* autismo-biologia <[email protected]> per conto di Armando Mazzoni <[email protected]> *Inviato:* martedì 30 luglio 2019 20:58 *A:* Autismo Biologia <[email protected]> *Oggetto:* Re: [autismo-biologia] R: Ereditabilità nell'ASD
Gentilissima Dott.ssa, Grazie innanzitutto per il resoconto. Volevo chiederle se in questa ricerca si è tenuto conto dell’epigenetica transgenerazionale (ammesso che ci sia letteratura di rilievo in generale e sull’autismo) perché potrebbe essere fonte di bias nella valutazione dei fattori ambientali vs ereditari.
Grazie
Cordiali saluti
Armando Mazzoni
Inviato da iPhone
Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:23, Scattoni Maria Luisa < [email protected]> ha scritto:
Gentilissima dottoressa,
Siamo assolutamente d’accordo con lei. Obiettivo della ricerca internazionale in questo campo è proprio quello di riuscire a suddividere la popolazione delle persone con ASD in tanti sottogruppi sulla base del fenotipo clinico-comportamentale e parametri biologici (tramite indagini omiche e strumentali) per poter poi individuare delle basi eziologiche ‘comuni’. Almeno questa è l’ipotesi di partenza. Un caro saluto, Maria Luisa
Maria Luisa Scattoni, PhD
Research Coordination and Support Service
Istituto Superiore di Sanità
Viale Regina Elena 299,
00161 Rome, Italy
Tel: +39-0649903143
E-mail: [email protected]
Il giorno 30 lug 2019, alle ore 09:04, Guerini Franca < [email protected]> ha scritto:
Gent.ma dr.ssa Caruso
La ringrazio per le delucidazioni molto chiare, Sicuramente se c’è un fattore d’impatto maggiore (quale la genetica) può mascherare altri co fattori che comunque in un disturbo multfattoriale come appunto ASD non vanno sottovalutati. Un ultima precisazione che penso possa essere utile nel valutare l’approccio di studio allo spettro autistico: E’ a mio parere molto importante suddividere in classi fenotipiche i soggetti in studio, per approfondire i fattori biologici coinvolti nelle diverse forme di manifestazione .il limite di considerare tutti i casi come un’unica manifestazione rischia di non evidenziare i co fattori che intervengono in determinati fenotipi (pe esempio più disimmuni) e non in altri. Da qui i risultati controversi nei diversi studi probabilmente in base alle diverse tipologie di casistiche e soprattutto da qui la necessità di una diagnosi e di una classificazione che tenga conto di un approccio multidisciplinare (sistemico, immunologico, genetico, neurologico neuropsichiatrico etc.) .
Grazie ancora davvero per le precisazioni e per lo stimolante confronto scientifico che ne è emerso .
Cordiali saluti
Franca
*Da:* Caruso Angela [mailto:[email protected] <[email protected]>] *Inviato:* lunedì 29 luglio 2019 21:19 *A:* Guerini Franca *Cc:* [email protected]; Scattoni Maria Luisa *Oggetto:* Re: Ereditabilità nell'ASD
Gentilissima dott.ssa Guerini,
nell’articolo l’effetto materno non è stato escluso dall'analisi, ma se ne indica un contributo molto piccolo o quasi inesistente in associazione al rischio di autismo (range 0.4-1.6%, a secondo del paese preso in considerazione). Quando gli autori dello studio parlano di effetto materno, si riferiscono all’associazione del fenotipo materno (influenze genetiche *non ereditate* dalla mamma) con l’autismo della prole, senza esplicitare la descrizione di tutti i singoli fenotipi che concorrono al cosiddetto effetto materno. Come definito in letteratura, l’effetto materno include fattori quali obesità, ipertensione, diabete, sindrome dell’ovaio policistico, così come anche lo stato immunitario della madre. Purtroppo la letteratura a riguardo è molto ampia e ci dice che diversi fattori inclusi nell’effetto materno contribuiscono al rischio di insorgenza di autismo, ma con stime molto variabili. Infatti, gli stessi autori dello studio suggeriscono che il coinvolgimento dell’effetto materno e dei suoi meccanismi biologici dovrebbero essere meglio indagati tramite altri approcci analitici, quali i modelli animali e gli studi epidemiologici che stimano un singolo fattore di rischio non genetico per volta.
Inoltre, gli autori riferiscono che il dato di inconsistenza dell’effetto materno in associazione all’autismo (riportato in questo lavoro) è coerente con quello di un altro studio svedese *“Heritable Variation, With Little or No Maternal Effect, Accounts for Recurrence Risk to Autism Spectrum Disorder in Sweden*” (Biol Psychiatry. 2018 83(7): 589-597. doi:10.1016/j.biopsych.2017.09.007). In modelli statistici come quelli adottati in questi studi (Liability threshold model) il “peso” dell’effetto materno è basso perché *in relazione a quello più forte* delle altre componenti, quali ad esempio la componente “genetica ereditata”.
La ringraziamo per i commenti e ci auguriamo di aver chiarito qualche sua perplessità
Un caro saluto
------------------------------
*Da:* Guerini Franca <[email protected]> *Inviato:* venerdì 26 luglio 2019 11:54 *A:* Autismo Biologia <[email protected]> *Cc:* Caruso Angela <[email protected]> *Oggetto:* R: Ereditabilità nell'ASD
Ringrazio molto la dr.ssa Scattoni per questo chiarissimo e completo riassunto dell’articolo in oggetto
E’ senz’altro uno studio molto interessante e condotto su una coorte molto ampia ..anche se sotto certi aspetti un po’ eterogenea (come gli stessi autori asseriscono) che ha permesso di evidenziare il forte coinvolgimento genetico nell’insorgenza di disturbi dello spettro autistico. Questo dato è sicuramente importante per sdoganare una volta per tutte la rilevanza molecolare e biologica nell’eziologia dell’autismo, e non consideralo più solo un problema psicologico bensi un vero e proprio disturbo con basi biologiche che meritano di essere approfondite scientificamente.
Rimango un po’ perplessa circa l’esclusione indicata nell’articolo dell’effetto materno. Forse non ho ben compreso testo, però non ho chiaro su quali basi sia stato escluso tale effetto. In particolare non ho capito se e come è stato preso in considerazione il coinvolgimento dell’attivazione immunitaria materna in ambiente materno fetale. Se per effetto materno sono state considerate solo eventi di poliabortività e pre eclampsia, e forse obesità, mi sembra un pochino riduttivo, data l’elevata mole di evidenze scientifiche che supportano un ruolo importante dell’assetto immunologico ed immunogenetico anche epigenetico della madre durante la gravidanza . Senza dimenticare le comorbidità autoimmuni che in diversi casi si riscontrano nelle madri a sostegno di una componente disimmune che potrebbe giocare un ruolo importante proprio nelle fasi di sviluppo del feto.
Grazie ancora
Franca Guerini
*Da:* autismo-biologia [mailto:[email protected] <[email protected]>] *Per conto di *Scattoni Maria Luisa *Inviato:* venerdì 26 luglio 2019 09:22 *A:* [email protected] *Cc:* Caruso Angela *Oggetto:* [autismo-biologia] Ereditabilità nell'ASD
Carissimi componenti della lista,
condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico.
Un caro saluto a tutti,
Maria Luisa Scattoni
Angela Caruso
La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “*Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort*” ( https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD).
Le evidenze a sostegno delle *origini genetiche* prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche *ereditate* (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche *non ereditate*. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto *effetto materno*, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei *fattori ambientali* non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia).
Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini.
Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici.
Secondo i risultati ottenuti, la stima di *ereditabilità* è intorno all’ *81% *(nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%.
Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione.
Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'*effetto materno*, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio.
I ricercatori hanno infine esaminato i *fattori ambientali* legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite *de novo*. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo.
Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso.
Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente.
Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile.
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Grazie a Maria Luisa. il resoconto evidenzia che gli autistici sono l'1,11 % . ma le incertezze sono superiori alle conferme che si potevano attendere: come mai il fattore ereditario è di gran lunga la componente più importante che causa l'autismo se se registrano , a partire dagli anni 90 , incrementi annui costanti di incidenza fino ad arrivare alla percentuale suddetta se si partiva dal 1/ 2 casi su 10000? ( ovviamente al netto di diagnosi accurate e casi nascosti ) i fattori ereditari non sono costanti ? la ricerca è troppo estesa per potere mettere in discussione i suoi risultati. segnalo che sarebbe stato interessante registrare il dato di prevalenza sia il primo anno e poi anche l'ultimo visto che essa si è protratta per circa un decennio e le evidenze mostravano già la prevalente causa della ereditarietà rispetto ai fattori ambientali che meglio avrebbero potuto giustificare questa crescita. sarebbero utili chiarimenti sul concetto di "effetto materno" che certamente riguarda la fecondazione e gli ovociti. e per non farsi mancare nulla si evince che la componente genitoriale svolge un ruolo che richiede una grande attenzione di studio che finora è mancato. giovanni marino Il giorno ven 26 lug 2019 alle ore 10:00 Scattoni Maria Luisa < [email protected]> ha scritto:
Carissimi componenti della lista,
condividiamo con voi il riassunto di un articolo appena uscito su Jama e finalizzato a stimare il contributo dei fattori genetici e ambientali nei disturbi dello spettro autistico. Un caro saluto a tutti, Maria Luisa Scattoni Angela Caruso
La più grande ricerca condotta finora per stimare l’ereditabilità del rischio di autismo ha coinvolto una popolazione di più di 2 milioni di bambini provenienti da 5 paesi diversi , con il risultato che il maggior rischio sia attribuibile a influenze genetiche ereditate. Lo studio “*Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort*” ( https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2737582), guidato da ricercatori dell’Istituto Karolinska di Stoccolma, è stato pubblicato qualche giorno fa sulla rivista JAMA Psychiatry. Lo scopo è stato quello di stimare gli effetti genetici, materni e ambientali che insieme contribuiscono all’insorgenza dei Disturbi dello Spettro Autistico (ASD).
Le evidenze a sostegno delle *origini genetiche* prenatali di questi disturbi avvalorano l’importanza delle variazioni genetiche *ereditate* (e quindi responsabili dell’ereditabilità dell’autismo), e delle influenze genetiche *non ereditate*. Un’importante risorsa di queste ultime risiede nel cosiddetto *effetto materno*, termine usato per descrivere l’associazione tra le influenze genetiche non ereditate che derivano dalla madre e l’autismo del bambino (in aggiunta a ciò che è stato ereditato geneticamente). Le evidenze a sostegno delle origini non genetiche invece riportano il contributo dei *fattori ambientali* non condivisi (che rendono unico uno stesso individuo di una famiglia, es: il parto cesareo) e delle esposizioni ambientali condivise (che rendono invece simili i membri di una stessa famiglia).
Lo studio, frutto di una collaborazione internazionale, nasce dalla necessità di determinare l’influenza dei fattori genetici e non genetici che contribuiscono allo sviluppo di questi disturbi, dal momento che non se ne conoscono ancora le origini.
Rispetto ai precedenti studi, questo lavoro analizza un numero considerevole di bambini provenienti da diverse aree geografiche, stima l’ereditabilità di più generazioni di famiglie e riflette il tipo di cultura diagnostica di più paesi indipendenti. Infatti la raccolta di dati si è basata su ampie banche dati per un totale di 2.001.631 bambini, di cui il 51,3% rappresentato da maschi. In particolare, i ricercatori hanno setacciato i registri sanitari nazionali per raccogliere i dati sui bambini nati in Danimarca, Finlandia, Svezia e Australia occidentale dal 1998 al 2007 e le cartelle cliniche nazionali di circa 130.000 bambini nati in Israele dal 2000 al 2011. Dell’intero campione, 22.156 soggetti (1.11%) sono stati diagnosticati con ASD. Moltissimi studi precedenti hanno stimato l'ereditabilità dell'autismo analizzando i gemelli, limitando la ricerca a fattori di rischio che potrebbero essere specifici per i fratelli gemelli. Il lavoro di Bai e colleghi beneficia invece del fatto che include fratelli non gemelli. Gli stessi database sono stati utilizzati inoltre per rintracciare il numero di diagnosi di autismo tra i fratelli dei bambini autistici, tra i fratellastri e i cugini e per identificare i genitori e i nonni con lo scopo di costruire alberi genealogici.
Secondo i risultati ottenuti, la stima di *ereditabilità* è intorno all’ *81% *(nello specifico 80.8%), indicando che il rischio di autismo nella popolazione è dovuto principalmente a influenze genetiche ereditate, senza alcun contributo considerevole degli effetti materni. La stima ottenuta da questo modello statistico riporta un piccolo intervallo di variabilità (73.2% - 85.5%), il che significa che il dato è più affidabile rispetto alle stime di studi precedenti. Visti questi dati, le cause ambientali o esterne possono rappresentare un fattore la cui stima è circa del 20%. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri due grandi studi svedesi condotti su coppie di fratelli gemelli e non gemelli: in quello del 2017 i fattori genetici ereditari contribuiscono a circa l'83% del rischio di autismo e in quello del 2010 a circa l'80%.
Tuttavia le stime dell'ereditabilità possono variare da paese a paese. Per esempio, la stima per la Finlandia fissa il rischio di autismo al 51%, la cui variabilità è molto ampia (25.1% - 75.6%), con fattori ambientali condivisi e non condivisi che contribuiscono rispettivamente al 14% e al 34%. Dal momento che la Danimarca, la Finlandia e la Svezia hanno in comune lo stesso sistema sanitario nazionale per la sorveglianza della salute, e in considerazione della simile dimensione del campione di questi tre paesi, è stato messo a punto un modello di analisi combinata per i dati dei paesi nordici. In tal caso la stima di ereditabilità è tra 81.2% e 82.7% (a seconda del modello statistico considerato, con inclusione oppure no dei fattori materni e fattori ambientali condivisi). Successivamente sono stati inclusi nell’analisi altri due piccoli campioni, quello dell’Australia occidentale e quello dell’Israele, la cui stime di ereditabilità sono rispettivamente del 54% e quelle del 86.8%. Gli stessi autori dello studio ribadiscono che queste discrepanze tra i diversi paesi possono riflettere le differenze tra gli standard diagnostici per l'autismo adottati. Una domanda interessante che si stanno ponendo già molti ricercatori in questo ambito è infatti se c'è qualcosa di veramente diverso nel modo in cui l'autismo viene diagnosticato in paesi diversi, ma non si è giunti ancora a nessuna valida conclusione.
Quando i ricercatori hanno stimato il contributo dell'*effetto materno*, la sua associazione con la variazione del rischio di autismo è stata molto piccola o addirittura inesistente. Singoli fattori di rischio materni, come ad esempio l’obesità, non sono direttamente inclusi in questo modello di analisi statistica, per cui i meccanismi attraverso cui essi operano potranno essere compresi usando altri approcci di studio.
I ricercatori hanno infine esaminato i *fattori ambientali* legati all'autismo. Ad esempio, si stima che il 18,1% del rischio di autismo deriva da fattori ambientali che non sono condivisi tra i membri della famiglia. Questi fattori includono mutazioni genetiche non ereditate o mutazioni meglio definite *de novo*. Quando il team ha esaminato i fattori ambientali che sono condivisi tra i membri della famiglia, come potrebbe essere l'ambiente domestico, ha trovato che essi non contribuiscono sostanzialmente al rischio di autismo.
Dunque, nella maggior parte delle analisi condotte, gli effetti genetici ereditati hanno l'influenza maggiore sull’insorgenza degli ASD, con un contributo minore dei fattori ambientali non condivisi e con pochissime evidenze degli effetti materni o dell’ambiente condiviso.
Il maggior punto di forza dello studio è l’uso di una popolazione campione molto ampia, la più grande finora descritta, inclusiva di dati appartenenti a tre diverse generazioni. La consultazione dei registri di popolazione ha permesso inoltre di seguire i partecipanti sin dalla nascita ed evitare il bias della raccolta dei dati retrospettivi. In aggiunta alla forza statistica del modello di analisi, il lavoro supera il concetto di riproducibilità del dato, visto che replica i risultati provenienti da 5 dataset appartenenti a diversi registri del sistema sanitario nazionale. Ai notevoli punti di forza si aggiungono alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che l’algoritmo statistico utilizzato per stimare il rischio di ASD trascura il contributo delle interazioni gene-ambiente e le possibili correlazioni gene-ambiente.
Dallo studio è emerso che l’ereditabilità dell’autismo è alta (circa l’80%) in quanto la maggior parte dei rischi di insorgenza è da attribuire a fattori genetici ereditati, mentre i fattori ambientali esterni contano poco. Anche se a lungo considerato un problema psicologico dovuto all’interazione del soggetto con l’ambiente, in particolare con genitori freddi e distaccati, ad oggi le evidenze scientifiche dimostrano chiaramente come l’autismo abbia una forte componente ereditabile. _______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici). Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus. Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: [email protected]
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participants (7)
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Caruso Angela -
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Scattoni Maria Luisa