Le conoscenze sulle condizioni monogeniche associate all’autismo permettono di suddividere il mare magnum dello spettro autistico in categorie omogenee dal punto di vista biologico. Queste raggruppano condizioni diverse che però partecipano a funzioni comuni per le quali si profilano possibilità terapeutiche comuni. Dice Bourgeron “Quando vengono raggruppate diverse mutazioni genetiche implicate nell’ASD, molte di esse convergono su vie biologiche specifiche coinvolte con la connettività neuronale e la plasticità sinaptica, e portano all’ipotesi sinaptica dell’ASD” E’ il caso delle shankopatie, sulle quali è uscita recentemente una mini review sulla rivista Frontiers in Neuroscience. Front. Neurosci., 22 December 2021 | https://doi.org/10.3389/fnins.2021.775431 Shankopathies in the Developing Brain in Autism Spectrum Disorders Yukti Vyas1†‡, Juliette E. Cheyne1†, Kevin Lee1,2†, Yewon Jung1,2, Pang Ying Cheung1 and Johanna M. Montgomery1* THIS ARTICLE IS PART OF THE RESEARCH TOPIC Development of Neuronal Networks in Healthy and Diseased Brains Le proteine SHANK giocano ruoli critici strutturali e funzionali nella densità postsinaptica (postsynaptic density (PSD)) nelle sinapsi eccitatorie glutamatergiche. Ci sono tre isoforme SHANK: SHANK1 (ProSAP3; chromosome 19q13.33), SHANK2 (ProSAP1; c.11q13.3), e SHANK3 (ProSAP2; c.22q13.3). Le proteine SHANK interagiscono con recettori, canali ionici, proteine del citoscheletro e proteine dell’impalcatura cellulare, contribuendo in tal modo all’integrità e alla composizione molecolare delle sinapsi eccitatorie glutamatergiche. Le mutazioni dei geni SHANK riflettono la loro importanza nello sviluppo e nella plasticità sinaptica. Gli studi di genetica umana hanno evidenziato che nello spettro autistico (ASD Autism Spectrum Disorders) sono frequenti le mutazioni nei geni che codificano per le proteine SHANK I modelli di roditori che esprimono queste mutazioni mostrano caratteristiche simil autistiche. Solo una parte di questi deficit vengono cancellati dalla reintroduzione di SHANK negli animali adulti, suggerendo che la mancanza di Shank durante periodi chiave dello sviluppo puo’ portare a cambiamenti permanenti nelle funzioni cerebrali Le alterazioni compromesse nelle mutazioni SHANK includono una funzione sinaptica talora indebolita talora aumentata, con una compromissione costante dei recettori NMDA, così come cambiamenti nella bilancia tra eccitazione e inibizione specialmente nei circuiti cerebrali. Gli effetti delle shankopatie nell’attività cerebrale attività – dipendente è un importante target per l’intervento terapeutico. Gli autori sottolineano le aree di consenso della ricerca e i numerosi punti interrogativi e le numerose sfide per una migliore conoscenza e per i conseguenti possibili interventi terapeutici. Queste le numerose sfide da affrontare per il futuro Molte sono le regioni del cervello che sono interessate in modo significativo nell’ASD: dal livello sinaptico a quello delle reti di comunicazione delle aree cerebrali (network). Gli effetti risultanti sull’attività neurale potenzialmente risultano in un alterato cablaggio del cervello in via di sviluppo, alterando sia il risultato finale che la comunicazione tra queste regioni in modo tale da portare a quel complesso di deficit socio-comportamentali che definiscono lo spettro autistico. I problemi di cui si deve tener conto per lo sviluppo di terapie dell’ASD includono 1) Gli effetti differenziali sull’ASD della struttura e della funzione neuronale nelle diverse regioni cerebrali, anche all’interno di specifiche varianti genetiche 2) Gli effetti differenziali delle diverse mutazioni associate all’ASD 3) Lo scarso numero di studi cellulari che hanno esaminato gli effetti su ASD durante lo sviluppo precoce del cervello 4) I diversi effetti osservati nella funzione neuronale nei diversi stadi dello sviluppo quando questi sono stati esaminati. Prese insieme, queste differenze temporali, funzionali, e nella distribuzione topografica cerebrale probabilmente avranno bisogno di opzioni terapeutiche multiple atte a controbilanciare le alterazioni funzionali secondarie alla specifica mutazione dello Shank, alla regione cerebrale coinvolta e alle diverse età dello sviluppo. La ricerca sulle condizioni monogeniche dovrebbe essere più semplice di quella sull’autismo in toto ma, come si evince dal breve resoconto di questo articolo, è anch’essa parecchio complicata. Data la grande complessità e gli infiniti parametri che sono in gioco nelle funzioni della mente e conseguentemente nelle sue disfunzioni, la ricerca deve semplificare il suo orizzonte studiando un determinato parametro per volta (proteina, enzima ecc.), ma ognuno di questi singoli studi dovrebbe essere considerato come “una fotografia istantanea”, che però è in un contesto più ampio e diversificato, come questo studio ci dimostra. La strada della ricerca è faticosa e irta di difficoltà, ma è la sola che puo’ portare a miglioramenti tangibili della qualità della vita delle persone con disturbi del neurosviluppo e meriterebbe investimenti umani e finanziari ben maggiori di quelli che le sono stati dedicati sino ad ora Daniela Mariani Cerati