Segnalo l’articolo Roth C, Kilpinen H, Kurian MA, Barral S. Histone lysine methyltransferase-related neurodevelopmental disorders: current knowledge and saRNA future therapies. Front Cell Dev Biol. 2023 Feb 27;11:1090046. doi: 10.3389/fcell.2023.1090046. PMID: 36923252; PMCID: PMC10009263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10009263/ I progressi della diagnostica genetica hanno permesso di identificare diverse condizioni monogeniche del rimodellamento della cromatina che causano disturbi del neurosviluppo. I rimodellatori della cromatina giocano un ruolo chiave nell’ambito dei geni con funzione neuro-epigenetica e nella regolazione dello sviluppo del cervello; non sorprende pertanto il fatto che le mutazioni che portano ad una perdita della loro funzione abbiano come conseguenza dei disturbi del nerosviluppo. Alcune mutazioni eterozigoti, usualmente de novo, che riguardano le metiltrasferasi della lisina dell’istone ( histone lysine methyltransferases: HLMT) che hanno portato ad aploinsufficienza, a livelli disregolati della proteina codificata e a conseguente deficit della funzione sono stati descritti in diversi gruppi di pazienti. Alcuni studi in modelli animali e in linee cellulari derivate da pazienti hanno mostrato il ruolo delle metiltrasferasi della lisina dell’istone nella regolazione dell’autorinnovamento cellulare, nella differenziazione cellulare e nella apoptosi. I settori della medicina in cui le mutazioni delle HLMT hanno un ruolo patogenetico sono i disturbi del neurosviluppo e l’oncologia. Allo stato attuale delle conoscenze gli studi delle HLMT in oncologia hanno portato ad una forte evidenza della disregolazione delle HLMT quale determinante della progressione del cancro e della resistenza ai farmaci. Come risultato le HLMT sono diventate un importante target terapeutico per il trattamento di diverse forme di cancro. Per quanto riguarda il neurosviluppo, nonostante i recenti progressi, non conosciamo ancora il ruolo di HLMT nello sviluppo del cervello. Questo ha ostacolato lo studio e lo sviluppo di terapie di precisione per i disturbi del neurosviluppo correlati a mutazioni di HLMT. In questo articolo gli autori passano in rassegna le conoscenze attuali sul ruolo delle HLMT nel neurosviluppo e nella progressione di malattia. Gli autori discutono anche il possibile ruolo terapeutico delle tecnologie basate sulle molecole di RNA, in particolare delle “small-activating RNAs” e di come esse potrebbero prima essere testate in modelli neuronali derivati da pazienti. Nella tabella https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10009263/table/T1/?report=objec... sono elencati i disturbi del neurosviluppo causati da mutazioni di HLMT. Il fenotipo è rappresentato da disabilità intellettiva e autismo, spesso associati. I dismorfismi sono minimi e spesso inesistenti. I disturbi del neurosviluppo da aploinsufficienza sono potenzialmente curabili con saRNA. La strada però è lunga, come dicono gli autori stessi, che mettono in guardia contro facili entusiasmi “If the challenges of accurate and targeted brain delivery, repeated dosing, adequate efficacy, optimum therapeutic window, safety, and offtarget toxicity can be overcome, saRNA therapies could potentially be applicable to a broad range of monogenic disorders of genetic haploinsufficiency” Daniela Mariani Cerati