Condivido l'interesse per l'articolo riassunto dal prof. Lenaz e vorrei aggiungere qualche considerazione e chiarimento. Il problema che gli autori intendono affrontare è quello della "neuroinfiammazione", riscontrata nell'autismo idiopatico da diverse ricerche, che hanno evidenziato un aumento delle citochine pro-infiammatorie, lo stato reattivo della microglia e numerosi altri aspetti che validano la presenza di questa alterazione. Lo stress ossidativo riscontrato a diversi livelli nei pazienti affetti da autismo potrebbe essere una conseguenza (ma anche una causa) della neuroinfiammazione stessa. Quello che non è affatto chiaro è quale sia (o siano) la causa (o le cause) della neuroinfiammazione né se, risolvendola, si potrebbe assistere alla remissione completa dei sintomi. Vi sono diverse ipotesi di lavoro, e se ci fosse più ricerca (ossia più finanziamenti per la ricerca specifica), si potrebbero illuminare un po' questi aspetti. In particolare, alcuni progetti di ricerca sono rivolti a risolvere il problema della neuroinfiammazione con modalità diverse da quelle della terapia cellulare, che resta comunque complessa e ancora non del tutto sicura. Per quanto riguarda la terapia cellulare, sono comunque utili alcune precisazioni. Infatti il pubblico conosce l'uso potenziale delle cellule staminali a fini rigenerativi, ma in questo caso  si intendono sfruttare diverse proprietà delle cellule staminali. La terapia cellulare con cellule staminali da tessuti perinatali (es. da membrane fetali quali amnios e placenta) si basa infatti sulle loro capacità immunomodulatrici, in quanto esse sono in grado di ridurre l'attivazione delle cellule immunitarie preposte alla risposta infiammatoria. Inoltre, le cellule staminali perinatali non danno luogo a rigetto anche se provengono da soggetti estranei. Sono in corso diverse ricerche in cui queste proprietà immunomodulatrici vengono applicate in molteplici ambiti e altre ricerche stanno esaminando come potenziare le capacità immunomodulanti. Ripeto il mio appello: se desideriamo che tutti questi studi proseguano e che possano esserci anche sperimentazioni in Italia dobbiamo prodigarci per ottenere più finanziamenti alla ricerca. Marina Marini, Bologna Il 22/01/2018 19:34, [email protected] ha scritto:

Dalla pagina facebook di Roberto Burioni copio quanto segue

Il sovraccarico immunologico non esiste, e tanto meno potrebbe conseguire alla somministrazione di dodici vaccini. Un bambino esce dall'utero materno (sostanzialmente sterlile) e al momento della nascita viene invaso da moltissimi miliardi di batteri che stimolano il suo sistema immune senza sovraccaricarlo: cosa volete che facciano dodici vaccini in quindici mesi? Ma vediamo la questione da un altro punto di vista, e spieghiamo cosa è un antigene. Un antigene è una singola sostanza che stimola il sistema immune, come una proteina purificata. Quando il bambino si provoca un graffietto nella cute o viene punto da una zanzara viene a contatto istantaneamente con migliaia e migliaia di antigeni: nei "dodici vaccini", distribuiti in quindici mesi di vita, ce ne sono meno di centosessanta!

Addressing Parents’ Concerns: Do Multiple Vaccines Overwhelm or Weaken the Infant’s Immune System? - Pediatrics, January 2002, 109:1

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Il Lunedì 22 Gennaio 2018 18:36, Burioni Roberto <[email protected]> ha scritto:

#yiv6026253741 #yiv6026253741 -- P {margin-top:0;margin-bottom:0;}#yiv6026253741 Ho affrontato più volte il tema nella mia pagina Facebook e nei miei due libri. Cordialmente Roberto Burioni

Prof. Roberto BurioniOrdinario di Virologia e MicrobiologiaUniversità Vita-Salute San RaffaeleVia Olgettina 60 - DiBit220132 Milano Tel.     02 2643 3023Segr.  02 2643 3168Fax.    02 2643 4288 e-mail [email protected]

Il Lunedì 22 Gennaio 2018 18:01, Ilaria Granata <[email protected]> ha scritto:

Grazie per la condivisione di questo  articolo, molto interessante. Mi viene in mente una domanda che rivolgo a tutti, come spunto di riflessione: non è possibile che in soggetti predisposti da mutazioni metaboliche preesistenti (ereditarie) la somministrazione di vaccinazioni multiple e  precocissime, come è uso fare oggi, accenda, inneschi, l'interruttore della patologia? Si parla in effetti di citochine infiammatorie e sistema immunitario.

Il 22 gen 2018 4:16 PM, <[email protected]> ha scritto:

La ricerca biologica sull’autismo e in generale sui disturbi del neurosviluppo é partita tardi e non ha ancora dato risultati concreti intesi come terapie di provata efficacia. Ci sono molti filoni di ricerca, con qualche successo in modelli animali e in sperimentazioni umane su campioni troppo esigui per essere significativi. Tra i tanti filoni di ricerca un campo che é agli albori, ma che pare abbastanza promettente, é la terapia cellulare. Sun JM e Kurtzberg J hanno fatto il punto della situazione sulla terapia con cellule staminali emopoietiche nelle malattie metaboliche ereditarie e nell’autismo. Il Professor Giorgio Lenaz, pur consapevole che si tratta di ricerche ancora lontane da una applicazione terapeutica, ritiene che questo approccio possa avere un  grande sviluppo. Ha pertanto letto e riassunto l’interessante lavoro. Ecco il suo resoconto

Cell therapy for diverse central nervous system disorders: inherited metabolic diseases and autism. Sun JM, Kurtzberg J. Pediatr Res. 2017 Nov 8. doi: 10.1038/pr.2017.254

Questa rassegna esamina lo stato attuale di una terapia cellulare con cellule staminali emopoietiche in malattie che interessano lo sviluppo del sistema nervoso centrale, tra cui i disordini dello spettro autistico. L’approccio terapeutico si basa sulla nozione che le cellule ottenute da un donatore si inseriscono nel midollo osseo del paziente e si distribuiscono nell’intero organismo, incluso il sistema nervoso centrale, apportandovi enzimi o altri fattori mancanti o alterati nella patologia indagata. Si tratta di un tipo di terapia ancora agli albori, ma sufficientemente promettente, che potrebbe in futuro diventare la terapia elettiva di molte malattie che colpiscono lo sviluppo del sistema nervoso. Poiché in queste malattie molti danni, una volta prodotti, sono irreversibili, si presume che anche questa terapia sostitutiva debba essere eventualmente applicata il più precocemente possibile.

Terapia cellulare per disturbi del sistema nervoso centrale: malattie metaboliche ereditarie ed autismo. J.M. Sun e J. Kurtzberg Duke University, Durham N.C., USA

Al momento non esistono terapie risolutive per la maggior parte delle malattie neurologiche congenite ed acquisite dell’infanzia, che di solito lasciano una sequela di disabilità per tutta la vita e spesso portano a morte prematura.  Lo sviluppo della cosiddetta Medicina Rigenerativa ha suscitato un nuovo interesse sulla possibilità di utilizzare terapie biologiche cellulari per queste malattie. Questa rassegna illustra lo stato attuale delle terapie cellulari per due condizioni che si manifestano nella prima infanzia: il trapianto di cellule staminali emopoietiche in pazienti con malattie metaboliche ereditarie, e la ricerca di terapie cellulari nei disordini dello spettro autistico (ASD).

Malattie metaboliche ereditarie

 Si tratta di un gruppo eterogeneo di malattie causate in genere da mutazioni singole in un gene che codifica per un enzima chiave di un determinato metabolismo: la mancanza dell’enzima può portare all’accumulo di prodotti intermedi tossici oppure alla mancanza di componenti essenziali per la vita cellulare. In ogni caso il sistema nervoso viene gradualmente implicato con progressivo aggravamento di deficit strutturali e funzionali che di solito portano a morte precoce. Tentativi terapeutici sono stati effettuati tramite terapia sostitutiva dell’enzima mancante o terapia genica: entrambi sono stati finora poco efficaci sia per le reazioni immunologiche avverse sia per la difficoltà dei sostituti enzimatici o genici di superare la barriera emato-encefalica. L’unica terapia finora convalidata in alcuni casi di malattie metaboliche è il trapianto di cellule staminali emopoietiche: le cellule ottenute da un donatore si inseriscono nel midollo osseo del paziente e si distribuiscono nell’intero organismo, incluso il sistema nervoso centrale e servono da continua sorgente dell’enzima mancante in modo da rallentare o fermare il decorso della malattia. Purtroppo questa terapia funziona solo per un dato sottotipo di malattie metaboliche (malattie da accumulo lisosomiali e perossisomiali e poche altre) e anche nei casi ad esito positivo non sono curate le alterazioni strutturali conseguenti alla malattia e soprattutto le eventuali alterazioni del sistema nervoso periferico. Un motivo è che solitamente i donatori sono parenti che spesso sono portatori sani eterozigoti e quindi hanno di per sé minori livelli dell’enzima in questione. Inoltre è imperativo eseguire il trapianto il più precocemente possibile, tenendo conto che la migrazione delle cellule trapiantate può richiedere parecchi mesi: è quindi importante avere una diagnosi precoce del difetto genico.

Disordini dello spettro autistico

 Gli approcci terapeutici ora in uso per i disordini dello spettro autistico (ASD) includono in prevalenza terapie comportamentali o la cura farmacologica di alcuni sintomi particolarmente spiacevoli, ma non modificano lo stato morboso di base. Per una terapia dell’autismo si sta ora esplorando il campo delle terapie cellulari. Esistono molteplici meccanismi attraverso i quali le terapie cellulari potrebbero avere effetto. Una immuno-modulazione cellulare con inibizione delle cellule T potrebbe diminuire la secrezione di citochine pro-infiammatorie. Infatti gli autori danno particolare risalto, nell’ambito della eziologia multifattoriale della malattia, alla alterata regolazione infiammatoria e immunitaria, dato il ruolo riconosciuto di molte citochine nello sviluppo del sistema nervoso. Un’ipotesi sullo sviluppo di ASD è che modificazioni immunologiche dei profili di citochine cerebrali possano risultare in anormale sviluppo del sistema nervoso centrale sia direttamente sia indirettamente tramite attivazione della microglia. In molti modelli di ASD sono state descritte anomalie nel numero, funzione, e regolazione genica delle cellule della microglia, nonché infiammazioni neuronali localizzate e attivazione patologica degli astrociti. Poiché una delle alterazioni che più viene collegata all’autismo è una disfunzione sinaptica, non è escluso che le cellule impiantate possano attivamente facilitare lo sviluppo di sinapsi funzionali.

Modelli animali. Alcuni studi di terapia cellulare sono stati compiuti su modelli animali di forme monogeniche con sintomatologia autistica. Per esempio in un modello murino di sindrome di Rett l’infusione endovenosa di cellule del midollo osseo ha arrestato il decorso della malattia. Altri studi su analoghi modelli animali in genere indicano che la terapia cellulare può effettivamente migliorare la sintomatologia autistica. Purtroppo non si sa quanto questi risultati possano essere generalizzati alle forme idiopatiche di ASD.

Studi clinici Attualmente sono in corso parecchi studi di terapia cellulare di ASD, ma al momento di stesura di questa rassegna (giugno 2017) solo 4 studi sono stati pubblicati. Uno studio in India su 32 pazienti (età 3-33 anni) mediante iniezione intracranica di cellule mononucleate autologhe dal midollo osseo, nonostante frequenti effetti collaterali avversi, ha mostrato significativi miglioramenti riscontrati su scale di valutazione dell’autismo. Un altro studio in Ucraina su 45 soggetti (età 3-15 anni) con infusioni endovenose di cellule staminali fetali ha mostrato un netto miglioramento del comportamento sociale, senza effetti collaterali di rilievo. Negli USA è stato compiuto [dagli autori di questa rassegna] un trial aperto in Fase I su 25 bambini (2-5 anni) mediante iniezione singola di cellule del cordone ombelicale. Sono stati osservati miglioramenti dei sintomi autistici a 6 mesi che permanevano a 12 mesi. E’ ora in corso uno studio di Fase II randomizzato con placebo. Infine in uno studio in Cina soggetti con ASD erano trattati con cellule del cordone ombelicale (14 soggetti) oppure con cellule staminali mesenchimali (9 soggetti) oppure a terapia convenzionale (14 soggetti). I pazienti che ricevevano la terapia cellulare hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto a quelli con terapia tradizionale.

Conclusione Potenzialmente una terapia cellulare sostitutiva potrebbe essere utile per la cura dei disordini dello spettro autistico. In realtà il vantaggio di una terapia cellulare è concettualmente più semplice per le malattie metaboliche ereditarie in cui manca la sintesi di un enzima, in quanto le cellule impiantate divengono fonti perenni dell’enzima mancante. Più difficile é comprendere il meccanismo con cui una terapia cellulare possa migliorare una condizione in cui molteplici fattori contribuiscono a un alterato sviluppo del sistema nervoso centrale. Tuttavia i risultati promettenti di alcuni studi clinici preliminari, descritti in questa rassegna, incoraggiano a proseguire con studi clinici con un numero molto piú  alto di casi e una sperimentazione con placebo.         Giorgio Lenaz

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