Study takes a new approach to looking at de novo genetic variants in autism
https://www.news-medical.net/news/20220315/Study-takes-a-new-approach-to-loo... "The picture that emerges is that ASD may not be one disorder involving many genes. It may actually be hundreds of genetic disorders, like those caused by certain GLRA2 variants," said Wangler, assistant professor of molecular and human genetics at Baylor and co-corresponding author of the work. "We think that this information is important to physicians seeing patients with ASD." https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722002534?via%3Dih... !
Il 2022-03-19 20:09 Enrico Toffolo ha scritto:
https://www.news-medical.net/news/20220315/Study-takes-a-new-approach-to-loo...
"The picture that emerges is that ASD may not be one disorder involving many genes. It may actually be hundreds of genetic disorders, like those caused by certain GLRA2 variants," said Wangler, assistant professor of molecular and human genetics at Baylor and co-corresponding author of the work. "We think that this information is important to physicians seeing patients with ASD."
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722002534?via%3Dih...
A commento di quanto segnalato da Toffolo valgono le considerazioni generali sulle condizioni monogeniche fatte nel messaggio al link http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2022-March/004551.html In questo nuovo articolo segnalato da Toffolo gli autori partono da quanto rilevato nella Simons Simplex Collection (SSC) (Iossifov et al., 2014) nella quale è stato studiato il sequenziamento dell’esoma di 2500 famiglie all’interno delle quali c’era un figlio con autismo. In questa collezione si sono identificate un grande numero di mutazioni de novo. Gli autori si propongono di evidenziare quali mutazioni hanno conseguenze funzionali, in quanto è noto che non tutte le mutazioni sono patogene, ma una certa percentuale sono innocue. Hanno quindi esaminato 79 mutazioni in 74 geni e hanno trovato che il 38% di queste causa alterazioni funzionali secondo la metodologia da loro utilizzata. Per arrivare a questa conclusione gli autori hanno immesso uno a uno questi geni mutati nel genoma della Drosophila melanogaster, il moscerino della frutta, un modello animale largamente utilizzato nella biologia di base. Hanno poi sottoposto le Drosofile con i diversi tipi di mutazione a test comportamentali volti a evidenziare alterazioni dei comportamenti sociali e della flessibilità comportamentale, le due caratteristiche simil autistiche che i ricercatori sanno rilevare in un animale apparentemente lontano dall’uomo, ma che ha una sua socialità e una sua flessibilità, che sono state ben caratterizzate. Una delle mutazioni identificata de novo nella banca dati SSC, ma presente come ereditata nella banca dati GeneMatcher (Sobreira et al., 2015), , ha consentito agli autori di identificare una nuova sindrome, caratterizzata da ritardo di sviluppo, disabilità intellettiva, autismo ed epilessia, tra loro variamente associate, dipendente da una mutazione del gene GLRA2 (Glycine Receptor alpha 2 ). Il GLRA2 è situato sul cromosoma X che codifica per una subunità del canale del Cloro glicina-dipendente. I 13 casi identificati in queste due banche sono rappresentati da 8 femmine e 5 maschi. Nelle femmine la mutazione è sempre de novo, mentre nei maschi è ereditata da madri non affette, Il tipo di mutazione è diverso nei maschi e nelle femmine: LoF nelle femmine e GoF nei maschi, ovvero con perdita di funzione nelle femmine e con guadagno di funzione nei maschi. Questo lavoro dimostra che le condizioni monogeniche causa di autismo sono una percentuale importante e in continuo aumento, ma la presenza di tanti sottogruppi, ciascuno con un numero limitato di casi, rende difficile la ricerca dei network che portano dal gene alla funzione, premessa indispensabile per ipotizzare delle terapie innovative. Si potrebbe ipotizzare una medicina personalizzata al punto che per ogni mutazione si sostituisse il gene mutato con il gene sano, ovvero l’inverso di ciò che è stato fatto nelle Drosofile. Questa procedura, che è già possibile per alcune condizioni, come l’emofilia, non è detto che sia ipotizzabile per i disturbi del neurosviluppo in quanto alcuni geni sono attivi solo, o prevalentemente, durante la vita embrionale, mentre un’eventuale terapia genica potrebbe funzionare soltanto se la funzione presieduta dal gene fosse attiva nella vita post natale. Questo imponente lavoro è stato apprezzato dal genetista Evan E. Eichler, soprattutto per la precisa caratterizzazione dei geni, le cui mutazioni sono di diverso tipo (missense and inframe indel). Lo scienziato, in una mail ad un collega, mette però in guardia sulla possibile presenza di falsi positivi, data la grande distanza che esiste tra l’uomo e la Drosofila. Daniela Mariani Cerati
La ricerca sulle cause dell’autismo, finalizzata ad una modificazione in senso positivo della traiettoria evolutiva, ci porta a tante diverse condizioni genetiche, molte delle quali monogeniche. Una terapia genetica risolutiva non è più fantascienza, ma è biologicamente plausibile per molte di queste condizioni. E’ pertanto utile familiarizzarsi con ciò che potrebbe essere “terapia genica”. A questo fine mi sembra utile la lezione di Carla Portulano, biochimica e biologa cellulare, PhD in Farmacologia Molecolare all’Albert Einstein College di New York. Ecco il link https://www.youtube.com/watch?v=aR8-FHFfIgk Il 2022-03-23 09:26 daniela ha scritto:
Il 2022-03-19 20:09 Enrico Toffolo ha scritto:
https://www.news-medical.net/news/20220315/Study-takes-a-new-approach-to-loo...
"The picture that emerges is that ASD may not be one disorder involving many genes. It may actually be hundreds of genetic disorders, like those caused by certain GLRA2 variants," said Wangler, assistant professor of molecular and human genetics at Baylor and co-corresponding author of the work. "We think that this information is important to physicians seeing patients with ASD."
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722002534?via%3Dih...
A commento di quanto segnalato da Toffolo valgono le considerazioni generali sulle condizioni monogeniche fatte nel messaggio al link
http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2022-March/004551.html
In questo nuovo articolo segnalato da Toffolo gli autori partono da quanto rilevato nella Simons Simplex Collection (SSC) (Iossifov et al., 2014) nella quale è stato studiato il sequenziamento dell’esoma di 2500 famiglie all’interno delle quali c’era un figlio con autismo. In questa collezione si sono identificate un grande numero di mutazioni de novo. Gli autori si propongono di evidenziare quali mutazioni hanno conseguenze funzionali, in quanto è noto che non tutte le mutazioni sono patogene, ma una certa percentuale sono innocue. Hanno quindi esaminato 79 mutazioni in 74 geni e hanno trovato che il 38% di queste causa alterazioni funzionali secondo la metodologia da loro utilizzata. Per arrivare a questa conclusione gli autori hanno immesso uno a uno questi geni mutati nel genoma della Drosophila melanogaster, il moscerino della frutta, un modello animale largamente utilizzato nella biologia di base. Hanno poi sottoposto le Drosofile con i diversi tipi di mutazione a test comportamentali volti a evidenziare alterazioni dei comportamenti sociali e della flessibilità comportamentale, le due caratteristiche simil autistiche che i ricercatori sanno rilevare in un animale apparentemente lontano dall’uomo, ma che ha una sua socialità e una sua flessibilità, che sono state ben caratterizzate. Una delle mutazioni identificata de novo nella banca dati SSC, ma presente come ereditata nella banca dati GeneMatcher (Sobreira et al., 2015), , ha consentito agli autori di identificare una nuova sindrome, caratterizzata da ritardo di sviluppo, disabilità intellettiva, autismo ed epilessia, tra loro variamente associate, dipendente da una mutazione del gene GLRA2 (Glycine Receptor alpha 2 ). Il GLRA2 è situato sul cromosoma X che codifica per una subunità del canale del Cloro glicina-dipendente. I 13 casi identificati in queste due banche sono rappresentati da 8 femmine e 5 maschi. Nelle femmine la mutazione è sempre de novo, mentre nei maschi è ereditata da madri non affette, Il tipo di mutazione è diverso nei maschi e nelle femmine: LoF nelle femmine e GoF nei maschi, ovvero con perdita di funzione nelle femmine e con guadagno di funzione nei maschi. Questo lavoro dimostra che le condizioni monogeniche causa di autismo sono una percentuale importante e in continuo aumento, ma la presenza di tanti sottogruppi, ciascuno con un numero limitato di casi, rende difficile la ricerca dei network che portano dal gene alla funzione, premessa indispensabile per ipotizzare delle terapie innovative.
Si potrebbe ipotizzare una medicina personalizzata al punto che per ogni mutazione si sostituisse il gene mutato con il gene sano, ovvero l’inverso di ciò che è stato fatto nelle Drosofile. Questa procedura, che è già possibile per alcune condizioni, come l’emofilia, non è detto che sia ipotizzabile per i disturbi del neurosviluppo in quanto alcuni geni sono attivi solo, o prevalentemente, durante la vita embrionale, mentre un’eventuale terapia genica potrebbe funzionare soltanto se la funzione presieduta dal gene fosse attiva nella vita post natale.
Questo imponente lavoro è stato apprezzato dal genetista Evan E. Eichler, soprattutto per la precisa caratterizzazione dei geni, le cui mutazioni sono di diverso tipo (missense and inframe indel). Lo scienziato, in una mail ad un collega, mette però in guardia sulla possibile presenza di falsi positivi, data la grande distanza che esiste tra l’uomo e la Drosofila.
Daniela Mariani Cerati
_______________________________________________ Lista di discussione autismo-biologia [email protected] Autismo-biologia e' una lista di discussione promossa dall' A.P.R.I., Associazione Cimadori per la ricerca italiana sulla sindrome di Down, l'autismo e il danno cerebrale. www.apriautismo.it
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Enrico Toffolo