Nel settembre 2014 abbiamo dato il resoconto di un articolo che poneva le premesse per la sperimentazione di rapamicina in un sottogruppo di persone con autismo caratterizzato da mTORopatia http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2014-September/001398.html Gli autori suggerivano prospettive terapeutiche con l'inibizione della via di segnalazione mTOR. “la via di biosegnalazione denominata mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, cioè bersaglio dell’inibitore rapamicina) è collegata allo stato di nutrizione e “sente” l’aumentata disponibilità di nutrienti aumentando la sintesi proteica e diminuendo l’autofagia; in particolare nella formazione delle sinapsi l’iperattività di mTOR aumenta la sintesi proteica e la formazione netta di sinapsi, mentre nel contempo diminuisce l’autofagia. In effetti negli ASD sono alterati molti geni che hanno a che fare con mTOR. In questo studio gli autori dimostrano che una iperattività di mTOR contribuisce alla genesi della sintomatologia autistica tramite diminuzione della autofagia nel rimodellamento delle sinapsi” La condizione nella quale una iperattività di mTOR è meglio documentata è la sclerosi tuberosa, malattia monogenica con un’alta percentuale di disturbi dello spettro autistico, per cui in questo e in altri articoli su questo tema vi erano le premesse per iniziare una sperimentazione volta ad inibire la via di segnalazione mTOR in persone con autismo associato a sclerosi tuberosa. Nel novembre 2018 abbiamo dato il resoconto di un case report, pubblicato nel 2016 e di una sperimentazione randomizzata controllata su 47 soggetti con sclerosi tuberosa associata a disturbi neuropsichiatrici (32 con everolimus (inibitore di mTOR simile a rapamicina) e 15 con placebo). Il caso singolo ha avuto un esito positivo, mentre la sperimentazione sul gruppo dei 47 non ha mostrato differenze tra il farmaco e il placebo http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-November/003266.html Il case report riguardava un bambino di 3 anni, mentre la sperimentazione controllata riguardava pazienti dai 6 ai 21 anni. Proseguendo la ricerca su autismo e mTOR Gibson JM e colleghi hanno ipotizzato che la gli inibitori della via di segnalazione mTOR possano agire soltanto in periodi critici dello sviluppo del cervelletto rilevanti per la genesi dei network responsabili del comportamento sociale "A critical period for development of cerebellar-mediated autism-relevant social behavior Jennifer M. Gibson, Cleone P. Howland, Chongyu Ren, Cyrena Howland, Alexandra Vernino, Peter T. Tsai Journal of Neuroscience 21 February 2022, JN-RM-1230-21; DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1230-21.2021 " In questo studio gli autori hanno identificato un periodo critico per lo sviluppo di comportamenti simil autistici in un modello murino di Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex (TSC) ) usando la rapamicina nel momento in cui si verificava una alterazione specifica dello sviluppo del network delle abilità sociali. Essi hanno trovato dei periodi diversi e tra loro indipendenti durante i quali si sviluppano comportamenti simil autistici nei due settori che definiscono la diagnosi di autismo – i disturbi della socialità e la flessibilità comportamentale – e ne hanno delineato alcune caratteristiche anatomiche, fisiologiche e comportamentali. Questi dati da un lato aumentano la comprensione dei meccanismi genetici che regolano i tempi della formazione dei comportamenti simil autistici ma hanno anche la capacità di dare informazioni su come ottimizzare i trattamenti terapeutici. L’ipotesi, che è stata verificata per uno dei due sintomi core dell’autismo, è che vi siano dei periodi critici ben definiti per lo sviluppo di comportamenti anomali. I periodi critici sarebbero le finestre temporali durante le quali i trattamenti sarebbero efficaci nel prevenire la comparsa dei disturbi, i quali resterebbero assenti dopo il periodo critico in assenza del trattamento prima somministrato. Il trattamento con rapamicina a partire dal settimo giorno dopo la nascita previene lo sviluppo di sintomi simil autistici, di alterazioni delle cellule di Purkinje e della disfunzione cerebellare che si verificano negli animali Tsc1 non trattati Gli autori hanno trattato con rapamicina un gruppo di animali dal settimo al 63esimo giorno di vita e un altro gruppo dal settimo al 35esino giorno di vita e hanno praticato i test comportamentali dopo 4 settimane di wash out. I topi trattati con rapamicina non presentavano i sintomi autistici in nessuno dei due gruppi trattati, neanche nel gruppo trattato solo per 4 settimane e testato dopo 4 settimane senza trattamento. Nella sperimentazione in questione il trattamento con rapamicina fino a 5 settimane di età è stato sufficiente a facilitare lo sviluppo e il mantenimento di comportamenti sociali normali, comparabili con quelli dei controlli, anche dopo la cessazione del trattamento per un mese o più. Nei topi l’età di 5 settimane corrisponde nell’uomo a un periodo che va da dopo lo svezzamento fino alla tarda infanzia/ iniziale adolescenza Gli autori pertanto concludono che, se si individua la finestra temporale nella quale un certo circuito si forma, nel nostro caso il complesso circuito che sottostà alle abilità sociali, si puo’ interferire con la disfunzione di questo se si interviene in questo periodo, dopo il quale l’assenza di sintomi persiste in assenza di terapia. Si è arrivati a definire nei topi la finestra temporale nella quale si formano i circuiti che presiedono alla socialità, ma non quelli che sottostanno alla flessibilità degli interessi, la cui disfunzione non è stata modificata nei topi trattati, a indicare che il periodo critico per la formazione del circuito cerebellare che sottostà alla flessibilità degli interessi è diverso da quello della socialità. Il passo dai topi agli umani è grande, ma mi pare che questo lavoro ponga già delle buone basi per affinare le sperimentazioni sull’uomo Daniela Mariani Cerati