“Tutto deve nascere nel laboratorio per poi trasferirsi nella clinica” dice Silvio Garattini. http://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2018-July/003070.html Negli ultimi decenni abbiamo visto cosa succede quando le terapie nascono non dal laboratorio, ma da segnalazioni di successi aneddotici amplificate dai clamori dei mass media. Grandi illusioni regolarmente seguite da amare delusioni. Questo é successo anche per l’assenza della ricerca di base. Ora la ricerca di base é ancora troppo scarsa rispetto alle esigenze che pone un problema tanto grave e frequente come l'autismo, ma é partita e ci rivela quanto complesse siano le sue basi biologiche. Questo é molto evidente nel lavoro di cui Giorgio Lenaz dá un ampio resoconto, mettendo anche tra parentesi utilissime lezioni di neurofisiologia. A lui la parola La modulazione farmacologica del recettore AMPA per il glutammato recupera le alterazioni del comportamento sociale in modelli animali di autismo Pharmacological modulation of AMPA receptor rescues social impairments in animal models of autism. Kim JW, Park K, Kang RJ, Gonzales ELT, Kim DG, Oh HA, Seung H, Ko MJ, Kwon KJ, Kim KC, Lee SH, Chung C, Shin CY. Neuropsychopharmacology. 2019 Jan;44(2):314-32 Richiamandosi alla complessità eziopatogenetica, patofisiologica e clinica dei disordini dello spettro autistico (ASD) e alla eterogeneità dei corrispondenti modelli animali, gli autori propongono di suddividere ASD in sottogruppi sulla base della comprensione del meccanismo patofisiologico d’insorgenza. Un possibile criterio di suddivisione è basato sull’ipotesi dello sbilancio eccitazione / inibizione (E/I) a livello del sistema nervoso centrale, con prevalenza dell’azione neuronale eccitatoria. [Ricordo che le sinapsi glutammatergiche sono eccitatorie mentre quelle GABAergiche sono inibitorie: una eccessiva stimolazione glutammatergica o una diminuita attività GABAergica possono sbilanciare il rapporto E/I verso l’eccitazione]. Lo studio dei meccanismi che portano a un eccesso di eccitazione ha finora largamente coinvolto i recettori NMDA; tuttavia varie osservazioni sperimentali hanno messo in luce un possibile ruolo dei recettori AMPA, che pertanto rappresentano l’oggetto di questo studio. [I recettori AMPA e NMDA sono i principali recettori delle sinapsi a glutammato. Le sigle rappresentano i nomi dei composti che fungono da agonisti per i due tipi di recettori, ma il trasmettitore fisiologico è comunque il glutammato. I recettori AMPA sono canali che si aprono in presenza di glutammato lasciando entrare nella cellula post-sinaptica lo ione Sodio Na+ che depolarizza la membrana provocando un potenziale sinaptico eccitatorio che a sua volta stimola la scarica di potenziali d’azione nell’assone della cellula postsinaptica. I recettori NMDA sono peculiari in quanto si aprono solo quando la membrana viene depolarizzata da uno stimolo intenso e ripetuto, lasciando entrare nella cellula postsinaptica non solo Na+ ma anche lo ione Calcio Ca2+. Quest’ultimo rappresenta un messaggero intracellulare che provoca una serie di azioni tra cui una maggiore esposizione di recettori AMPA sulla membrana postsinaptica e una crescita strutturale della sinapsi. In altre parole l’attivazione dei recettori NMDA potenzia l’azione della sinapsi e si ritiene rappresenti la base funzionale della memoria e dell’apprendimento (potenziamento a lungo termine). Ciò significa che, se il primum movens del potenziamento sinaptico è il recettore NMDA, tuttavia il consolidamento dipende dal maggior numero di recettori AMPA disponibili. Per questo motivo gli Autori rivolgono la loro attenzione ai recettori AMPA]. In questo studio gli Autori hanno utilizzato due modelli animali ben caratterizzati di ASD. Il primo è un modello di topo KO per il gene cntnap2 (che codifica per una proteina della classe delle neurexine, molecole di adesione cellulare nel sistema nervoso). Il secondo modello è rappresentato da topi esposti all’acido valproico (un farmaco che tra vari effetti aumenta anche lo sviluppo delle sinapsi a glutammato) nel periodo prenatale. Entrambi i modelli sono noti fattori di rischio per ASD nell’uomo. Questo studio ha sorprendentemente dimostrato che, nonostante i sintomi di comportamento autistico siano simili in entrambi i modelli, l’espressione e la funzione del sistema di sinapsi a glutammato sono risultate opposte, e cioè ridotte nei topi KO per cntnap2 e incrementate nei topi esposti ad acido valproico. Coerentemente, nel primo caso il comportamento sociale (ma non altri sintomi dell’autismo) veniva ripristinato da agonisti del recettore AMPA, nel secondo caso da antagonisti. Inoltre nei topi di controllo normali il comportamento sociale veniva alterato somministrando sia agonisti che antagonisti del recettore AMPA. Questi dati apparentemente contradditori sembrano indicare la necessità di un funzionamento ottimale dei recettori AMPA per un corretto comportamento sociale: l’aumento o la diminuzione di questa attività ottimale porta al medesimo risultato sui collegamenti sinaptici che regolano il comportamento sociale. Gli Autori rimarcano anche che i recettori AMPA sono interessati al comportamento sociale, ma non ad altri aspetti alterati nell’autismo, come i comportamenti ripetitivi e la iperattività; altri studi sembrerebbero suggerire che questi sintomi dipendano dai recettori NMDA tramite l’ingresso dello ione Calcio. Lo studio lascia molti interrogativi e gli Autori ammettono la possibilità di spiegazioni più complesse del comportamento dualistico osservato. Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Biologica, Universitá di Bologna