Colgo l’occasione di questa segnalazione di Armando Mazzoni per riprendere alcune considerazioni già espresse da Daniela Mariani Cerati in merito allo studio riguardante l’omeostasi del cloro del sistema GABAergico. “The Alteration of Chloride Homeostasis/GABAergic Signaling in Brain Disorders: Could Oxidative Stress Play a Role?” “L'alterazione dell'omeostasi del cloro/segnalazione GABAergica nei disturbi cerebrali: lo stress ossidativo potrebbe avere un ruolo?” https://www.mdpi.com/2076-3921/10/8/1316

Nato da un'intuizione di Marina Marini, immediatamente accolta con grande interesse, lo studio prende in considerazione lo squilibrio della concentrazione neuronale di cloro e la sua possibile correlazione con lo stress ossidativo in numerose disfunzioni del sistema nervoso centrale, tra cui la sindrome di Down, l'epilessia, la schizofrenia e l'autismo.

La maturazione del sistema GABAergico nel corso del neurosviluppo - da sistema eccitatorio ad inibitorio - rappresenta un fenomeno centrale per la costruzione del connettoma. Ne deriva che perturbazioni precoci dello shift eccitatorio-inibitorio – che ha una regolazione epigenetica - avranno prevedibili conseguenze in diverse aree cerebrali, con variabili effetti, diretti e indiretti, su diverse funzioni.

Data l'importanza di questo meccanismo, non sorprende l'interesse per la possibilità di correggere il disturbo attraverso un intervento farmacologico, soprattutto dopo la segnalazione di miglioramenti clinici osservati in soggetti autistici con la bumetanide (ricordo, si tratta di una molecola con effetto diuretico, la cui azione determina una riduzione della concentrazione intracellulare di cloro. La bumetanide è utilizzata, in particolare, per la terapia degli edemi).

Lo studio realizzato con Marina Marini ha esaminato l'ipotesi di un impatto dello stress ossidativo sulla maturazione e la funzione del segnale GABAergico. La revisione della letteratura ha confermato questa ipotesi: lo stress ossidativo interferisce con la funzione del segnale GABAergico. Per quanto riguarda l'autismo, in questa lista e nei webinar degli ultimi anni, abbiamo spesso commentato i diversi studi di Mariana, Abruzzo, Ghezzo e altri collaboratori circa le numerose anomalie biochimiche correlate allo stress ossidativo nello spettro autistico. Pertanto, la dimostrazione della correlazione tra lo stress ossidativo e la perturbazione del segnale GABAergico e della concentrazione intraneuronale di cloro, oltre a spiegare uno dei possibili meccanismi attraverso il quale lo stress ossidativo disturba la neurotrasmissione, offre spunti di intervento.

In primis, si conferma l'importante ruolo della prevenzione primaria durante la gravidanza, epoca in cui lo stress ossidativo materno-fetale può avere il maggiore impatto sulla maturazione del sistema GABAergico (da eccitatorio ad inibitorio). Inoltre, la modulazione dello stress ossidativo nell’autismo – attraverso un controllo della qualità della dieta e integrazioni valutate con competenza - sembra particolarmente interessante e promettente, anche in affiancamento alla terapia farmacologica.

Dispiace apprendere la notizia di un trial clinico abbandonato per mancata dimostrazione di efficacia. Dispiace perché è una notizia che porta via speranze. Ugualmente, offre spunti di riflessione circa le direzioni in cui riporre le speranze per il futuro. La crescente complessità biologica che la ricerca sta mettendo in luce nello spettro autistico, rende, a mio parere, improbabile che un intervento farmacologico diretto verso un singolo bersaglio molecolare possa sortire effetti importanti su di una significativa parte della popolazione autistica. La questione è più complessa, come concludiamo nell’articolo.

cp

“In conclusion, our study proposes the modulation of GABAergic signaling by OS as a paradigmatic situation in which suggestions provided by pathophysiology can inform the clinical perspective. In an era of personalized medicine, the biological complexity of humans makes it unlikely that tailored answers can be represented by single interventions, but rather by the capability to embrace complexity and integrate interventions”

“In conclusione, il nostro studio propone la modulazione della segnalazione GABAergica da parte dello stress ossidativo come una situazione paradigmatica in cui le informazioni fornite dalla fisiopatologia possono influire sulla prospettiva clinica. Nell'era della medicina personalizzata, la complessità biologica dell'essere umano rende improbabile che risposte su misura possano essere rappresentate da singoli interventi, ma piuttosto dalla capacità di abbracciare la complessità e integrare tra loro gli interventi”.