La strada indicata nelle conclusioni e' quella di programmare studi di correlazioni anatomo – cliniche non piu' con l' autismo in quanto tale, ma con sottotipi clinici distinti.

Cauda F, Geda E, Sacco K, D'Agata F, Duca S, Geminiani G, Keller R. Grey matter abnormality in autism spectrum disorder: an activation likelihood estimation meta-analysis study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Dec;82(12):1304-13.

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è definito clinicamente sulla base di una compromissione nell’interazione sociale, della comunicazione verbale e non verbale e dalla presenza di comportamenti ripetitivi o stereotipati. La metodica di analisi di dati RM di “morfometria basata sui voxel” (VBM) fornisce una misura probabilistica della densità locale sia di sostanza grigia che di sostanza bianca. In diversi studi di RM condotti in campioni di pazienti ASD è stata applicata tale metodica, che ha portato al riscontro di alterazioni volumetriche a carico della sostanza grigia di molteplici strutture cerebrali, quali il corpo calloso, il tronco cerebrale, l’amigdala, l’ippocampo ed il cervelletto. Tuttavia alcuni studi in questo ambito sono risultati contrastanti relativamente a due aspetti: l’identificazione univoca delle regioni di sostanza grigia sedi di alterazioni morfometriche e la direzione (aumento o riduzione di densità) delle alterazioni rilevate.

Pertanto il presente si è proposto di valutare, per la prima volta con un approccio statistico avanzato, i risultati disponibili in letteratura relativamente all’applicazione della VBM nel campo dell’ASD.

Il presente studio consta di una meta-analisi quantitativa dei principali risultati degli studi disponibili in letteratura, condotti con la metodica di VBM, finalizzato all’identificazione di regioni corticali alterate per l’aumento o riduzione della densità di sostanza grigia. A questo scopo è stata utilizzata un’analisi statistica di “stima della probabilità di attivazione basata sui voxel” (ALE), che permette una stima cumulativa dei dati patologici risultati consistenti in diversi studi di imaging.

Selezione degli studi

Per effettuare una ricerca sistematica degli studi pertinenti pubblicati, è stata utilizzata la parola chiave “autismo” e “morfometria basata sui voxel”, oppure “morfometria basata sui voxel” e “disturbi dello spettro autistico” (includendo acronimi e sinonimi quali “VBM”, “ASD”, “HFA”,”ASP”). I motori di ricerca utilizzati sono stati PubMed, Scopus ed Università di Torino. Come criteri di inclusione degli articoli sono stati stabiliti: (i) definizione della sede anatomica di alterazione della sostanza grigia, (ii) confronto tra il campione di pazienti con autismo e campione di controllo, e non con altri tipi di disturbi, quali i disturbi pervasivi dello sviluppo) e (iii) studi non preliminari e/o con sistema di analisi VBM non specificato. Sono stati scaricati 23 articoli e, di questi, sette sono stati esclusi, in quanto non soddisfacevano i criteri sovra enunciati, per cui sono stati inclusi 16 articoli, per un totale di 728 soggetti, di cui 350 ASD (290 maschi e 60 femmine) e 378 soggetti di controllo (301 maschi e 77 femmine). Nell’ambito del gruppo ASD erano incluse diagnosi di autismo ad alto funzionamento (HFA) (66 pazienti), ASP (86 pazienti) e 198 pazienti con una diagnosi non definita.

Dalla meta-analisi dei diversi studi di VBM sono stati riscontrati valori significativi ALE correlati all’aumento di densità di sostanza grigia bilateralmente nel cervelletto, nella circonvoluzione temporale media, nella corteccia del cingolo anteriore destro, nella testa del caudato, nell’insula, nella circonvoluzione fusiforme, nel precuneo, nella corteccia del cingolo posteriore, e nella circonvoluzione linguale sinistra. Al contrario, una riduzione di densità della sostanza grigia è stata riscontrata bilateralmente nelle tonsille cerebellari e nel lobo parietale inferiore, nell’amigdala destra, nell’insula, nella circonvoluzione temporale media, nella coda del nucleo caudato, nel precuneo e nella circonvoluzione precentrale.

I limiti degli studi valutati nella meta-analisi sono rappresentati da potenziali fattori di confondimento legati alla differenza di età, sesso, QI ed eterogeneità clinica (dal disturbo autistico al ASP) dei campioni di pazienti. In considerazione del numero limitato di articoli inclusi in questa meta-analisi, non è stata però possibile una valutazione delle singole analisi utilizzate. Un altro aspetto critico è relativo al metodo in cui sono espressi i risultati VBM, in termini di volume o densità; entrambi sono validi, ma rispecchiano diversi approcci alla quantificazione della morfologia cerebrale. Dato l’esiguo numero di articoli a disposizione, in cui 10 esaminavano volumi di sostanza grigia, mentre sei concentrazioni, non è stato possibile analizzare i due gruppi in maniera diversa.

Sono stati riscontrati valori significativi ALE correlati alle alterazioni della sostanza grigia nelle regioni cerebrali principalmente implicate nei processi socio- cognitivi e motori. Dai risultati della metanalisi si evince che verosimilmente l’ASD non è correlato ad alterazioni cerebrali di una singola sede specifica; ma rispecchia una disfunzione di multipli sistemi neurali, spazialmente interconnessi.

Le alterazioni principali sono state riscontrate nel sistema limbico e fronto-striatale, nel network fronto-temporale e fronto-parietale, ed anche nel sistema cerebellare. Verosimilmente il pattern di aumento/riduzione di volume della sostanza grigia sottende fenotipi clinici distinti.

Studi futuri dovrebbero essere indirizzati al riconoscimento, nell’ambito dell’ampio ed eterogeneo spettro del ASD, di sottotipi clinici distinti, per poter identificare accuratamente i pattern di alterazioni neuroradiologiche correlati, una sorta di “impronta digitale” sensibile e specifica. Inoltre i dati di correlazione dei pattern RM di alterazioni cerebrali con il profilo genetico potrebbero contribuire ulteriormente al chiarimento dell’eziologia della sindrome e pertanto supportare la diagnosi nel singolo soggetto.