Salve anche a mio figlio hanno riscontrato una duplicazione di un tratto del cromosoma 6 tale e quale la mia e non hanno saputo dargli un significato.
Probabilmente
non sono i suoi medici di riferimento che non sanno interpretare
questo dato. Le nuove tecniche di indagine del genoma evidenziano
alterazioni di piccole dimensioni, che prima non si conoscevano, in
particolare duplicazioni e delezioni di piccoli tratti di DNA, le cosiddette CNV ( Copy Number Variants) la cui
associazione con la patologia é talora casuale, talora causale,
talora dubbia.
Per
illustrare questa problematica copio alcuni stralci di un articolo di
Lomartire S e Maestrini E 1
5.
Copy number variants e autismo
Lo
sviluppo di tecnologie che permettono lo studio sistematico
dell’intero genoma mediante microarrays (array-CGH, SNPs arrays) ha
reso possibile l’individuazione di varianti strutturali
submicroscopiche (di dimensioni inferiori al limite di risoluzione
dell’analisi classica del cariotipo) che comportano variazioni nel
numero di copie di tratti di DNA, chiamate Copy
Number Variants
(CNVs). Le CNVs comprendono delezioni, duplicazioni o inserzioni, che
spesso coinvolgono uno o più geni30.
Negli
ultimi anni sono stati condotti numerosi studi al fine di capire il
significato evolutivo di queste varianti, il meccanismo con cui si
formano, la loro estensione e frequenza nella popolazione generale e
la possibile associazione con malattie complesse come l'autismo.
Innanzi
tutto è emerso che le CNVs costituiscono una sostanziale fonte di
variabilità genetica, così come gli SNPs. Tutti gli individui
presentano nel proprio genoma CNVs che possono essere state ereditate
da un genitore o possono insorgere come sporadici eventi de
novo.
E’
stato stimato che in media in ogni genoma siano presenti 1000 CNVs,
che interessano complessivamente milioni di nucleotidi31.
Sebbene queste varianti strutturali in alcune regioni del genoma non
abbiano alcuna conseguenza fenotipica, altre alterano l’espressione
di uno o più geni sensibili al dosaggio causando malattie genetiche.
A
partire dal 2007 sono stati condotti numerosi studi su larga scala,
utilizzando le tecnologie basate su microarray, per analizzare il
genoma di grandi numeri di individui affetti da ASD o da altre
patologie (neuropsichiatriche e non) e per capire quale possa essere
il contributo delle CNVs nell’eziologia di queste patologie
complesse32.
Il
quadro generale che è emerso da questi studi è che CNVs rare (sia
de-novo
che
ereditate) contribuiscono all’eziologia genetica dell’autismo in
modo significativo (almeno nel 10% dei casi). Le CNVs de
novo sono
3-5 volte più frequenti in individui con ASD rispetto ai
controlli33-36.
Nei primi studi di CNV “genome-wide”33
le CNVs de
novo sono
risultate più frequenti nei casi sporadici di ASD (famiglie simplex)
rispetto alle famiglie con più individui affetti (famiglie
multiplex):
7-10% nelle singleton verso 2-3% nelle multiplex, rispetto all’1%
nei controlli, suggerendo l’ipotesi che vi possano essere
meccanismi diversi alla base dei casi sporadici e familiari.
Tuttavia, questa tendenza non è stata confermata successivamente35.
Studi più recenti basati sull’analisi ad alta risoluzione di
migliaia di famiglie con ASD35-37
hanno confermato il ruolo delle CNVs de
novo nell’eziologia
dell’autismo idiopatico, ma hanno anche mostrato il contributo di
CNV “ultrarare” (frequenza <1%) ereditate dai genitori. In
particolare, lo studio condotto dall’AGP nel 201035
ha dimostrato che, mentre il numero delle CNVs rare non differisce
significativamente tra i casi e controlli, la frequenza delle CNVs
rare che contengono geni è maggiore nei casi rispetto ai controlli
(1.19 volte, P=0.012); questa differenza è ancora più marcata
restringendo l’analisi a geni precedentemente implicati nell’ASD
e nel deficit intellettivo (1.69 volte, P=3.4 x 10-4)35.
Nell’insieme,
questi studi hanno permesso di identificare un grande numero di CNV
implicate nell’ASD, evidenziando un alto grado di eterogeneità
genetica: non esistono specifiche CNVs frequentemente legate
all’eziogenesi dell’ASD (nessuna variante è presente in più
dell’1% dei casi di ASD), ma un insieme numeroso e variegato di
CNV, individualmente rare e che interessano numerosi geni. Talvolta
queste microdelezioni/duplicazioni hanno un’alta penetranza (sono
sufficienti a determinare l’insorgenza della malattia). In altri
casi costituiscono dei fattori di rischio, che probabilmente
interagiscono con altri fattori genetici (altri CNV, mutazioni) o
non-genetici nella predisposizione all’autismo o altri disordini
quali la schizofrenia o vari deficit intellettivi.
Sebbene
la maggior parte delle CNV associate all’ASD siano estremamente
rare ed eterogenee, alcune regioni genomiche mostrano CNV ricorrenti
in individui appartenenti a diverse famiglie. Alcuni esempi sono le
delezioni/duplicazioni che coinvolgono le regioni del cromosoma
16p11.2, la regione 15q11.2-q13 (PB2-BP3) e 15q13.2-q13.3 (BP4-BP5),
i loci
22q11.2, 1q21.1 e 7q11.2336.
Un’altra
interessante osservazione è che spesso CNVs al medesimo locus (sia
de-novo
che ereditate) sono associate ad una vasta gamma di patologie
neuropsichiatriche, suggerendo un possibile effetto pleiotropico di
queste varianti. Un esempio sono le microdelezioni nella regione
cromosomica 15q13.3 che manifestano un’estesa variabilità
fenotipica, essendo presenti in individui normali, in casi di
epilessia, ritardo mentale, autismo, schizofrenia e altri disturbi
psichiatrici38-40.
Anche le delezioni della regione 16p11.2 sono associate a un ampio
range di fenotipi diversi e in parte con caratteristiche opposte
rispetto alle corrispettive duplicazioni, suggerendo che tale regione
sia sensibile al dosaggio: mentre le delezioni sono state
identificate in pazienti con autismo, ritardo mentale, macrocefalia e
obesità41-43,
le duplicazioni sono state invece associate oltre che ad autismo,
anche a schizofrenia, microcefalia e basso indice di massa
corporea44,
45.
……..
Una
questione importante è quindi quella di cercare di capire se i
diversi geni implicati negli ASDs possono convergere su pathways
comuni.
Dallo
studio dei geni alterati dalle CNV rare o de
novo
identificate in soggetti con autismo, è emerso che alcuni set di
geni sono maggiormente rappresentati: in particolare i geni target di
FMRP, geni coinvolti nella trasmissione sinaptica, lo sviluppo e
segnalazione neuronale, il remodelling della cromatina e la
regolazione della trascrizione35.
1,
BASI GENETICHE DEL DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO, sta
in L’ARTE DI VIVERE CONOSCERE,
PREVENIRE E CURARE LE MALATTIE NEURO - DEGENERATIVE
A cura di Lucio Pardo,
Luigi Pagnoni e Carolina Delburgo
Atti del convegno del 23
APRILE 2012 tenuto a Bologna in onore del 103° compleanno di
RITA LEVI MONTALCINI sul tema
CRESCERE,
CONOSCERE, PREVENIRE: dal laboratorio alla prevenzione delle
malattie neuro-degenerative