Studio di coorte: tutti i bambini nati vivi  dal 1980 al 1991 (N= 677.915), seguiti nel tempo (fino al 2011, cioè la fine del follow-up dell'ultima coorte di nati pari a 22 anni), identificando quelli a cui era diagnosticato l'ASD.

ICD8 per la diagnosi di ASD fino al 1993 compreso. Dal 1994 ICD10. Un altro cambiamento è stato includere i casi diagnosticati in strutture esterne agli ospedali (outpatients), a partire dal 1995. Questo studio vuole verificare l'influenza che questi due cambiamenti nella registrazione dei casi di autismo hanno avuto nel determinare i tassi di prevalenza del 2012 (derivati dalle coorti dei nati dal 1980-81 al 1990-91, suddivise anche per sesso), per fare ciò si considerano i casi di ASD registrati in 3 periodi:

·       1980-93 prima che avvenissero i cambiamenti nel sistema di registrazione dei casi

·       1994-95 quando si è passati all’ICD10

·       1996-2011 quando si sono considerati anche gli outpatients

I rispettivi numeri assoluti sono riportati nella Tabella1.

In che modo i cambiamenti nei metodi di registrazione/classificazione dei casi di ADS abbiano  influenzato la prevalenza può essere stimato mediante l'utilizzo di curve di prevalenza età-specifiche, visto che le diagnosi  sono state  raccolte in modo continuativo nel tempo.

Il metodo statistico utilizzato per quantificare questi cambiamenti è la regressione di Cox, detta anche a “rischi proporzionali” (per cui si ipotizza che nell'unità di tempo rimanga inalterato il rischio, cioè il “rischio di diagnosi” di ASD, della corte di riferimento rispetto alle altre; graficamente questo si traduce in curve parallele). I soggetti morti, emigrati e non diagnosticati a fine del follow-up sono stati considerati “censurati”. La regressione di Cox si utilizza per calcolare rischi “tempo dipendenti” (cioè  hazard ratio-HR invece di OR). È stato utilizzato un modello mulltivariato (stratificato per coorte di nascita), in cui sono stati considerati entrambi gli effetti (registrazione e classificazione).

Per costruire le curve di prevalenza si è utilizzato, invece, il metodo di Kaplan-Meier (NOTA: lo stesso utilizzato per le curve di sopravvivenza, per stimare la probabilità di morte/sopravvivenza di una certa coorte per le diverse coorti (in questo caso di 1 anno solo) di nati, considerando come riferimento temporale sia gli anni di calendario (dal 1980 al 2012) che gli anni di età (da 0 a 22).(Figura 2).

In totale si sono considerate 5 curve di prevalenza:

·       una curva ottenuta considerando un'ipotetica coorte di riferimento che stima l'andamento della prevalenza a 22 anni, se avesse valso solo il cosiddetto “effetto calendario”, cioè nessun cambiamento (verificatosi a partire dal decimo anno) nella classificazione/registrazione di casi, a parte l'effetto dato dalla diversa coorte di nascita;

·       una curva “base” senza nessun effetto dovuto ai cambiamenti della classificazione e della registrazione e neanche all'”effetto calendario”;

·       le due curve derivate dalle coorti reali in cui si è registrato il cambio (a partire dal decimo anno di osservazione) della classificazione e della registrazione degli outpatients

·       quelle ottenute considerando assieme due (i cambiamenti della classificazione e della registrazione) o tre effetti (i cambiamenti della classificazione e della registrazione e l'effetto calendario).

Sulla base delle stime di prevalenza attesa a 22 anni di età (la fine del follow-up dell'ultima coorte di nati), così ottenute, è stata calcolata (tramite differenze percentuali, considerando sempre nel computo la prevalenza “base”) la percentuale di aumento di prevalenza che può essere spiegata dai cambiamenti nella registrazione/classificazione.

Per stimare gli intervalli di confidenza al 95% (95%CI) di queste percentuali  si è utilizzato un metodo di ricampionamento (con 1000 campioni) denominato “bootstrap”.

È stata fatta anche un'analisi di sensibilità, provando il modello in sotto-coorti.

Dei 667.915 bambini nati tra il 1980 ed il 1991 in Danimarca, 3956 hanno ricevuto una diagnosi di autismo prima della fine del follow up .

L'effetto del cambiamento della classificazione diagnostica è risultato avere un HR di 1,42 (95% CI, 0,99-2,04; P = 0,06: non significativo). L'effetto della registrazione degli outpatients, invece, ha un HR di 1,62 (95% CI, 1,24-2,12; P <0,001).

Per i soli maschi, i due effetti hanno, rispettivamente, un HR di 1,84 (95% CI, 1,20-2,80) e 1,73 (95% CI, 1,28-2,35), entrambi statisticamente significativi (P <0.001).

Per le sole femmine, i 2 effetti hanno, rispettivamente, un HR di 0,58 (95% CI, 0,27-1,23) e 1,33 (95% CI, 0,74-2,37) e nessuno dei due risultava statisticamente significativo (P = 0,15 e P = 0,34, rispettivamente).

L'effetto del cambiamento diagnostico risulta differire significativamente per sesso (P = 0,01), mentre l'effetto della registrazione degli outpatients no (P =0,42). (Tabella 2)

NOTA: cioè, per ogni anno, il passaggio agli ICD10 ha comportato un incremento del tasso di prevalenza pari a 1,42 volte rispetto a quello che sarebbe avvenuto se non ci fosse stato questo cambiamento, un effetto, però, non statisticamente significativo. La registrazione degli outpatients  ha  comportato un incremento del tasso di prevalenza pari a 1,62 volte rispetto a quello che sarebbe avvenuto se non ci fosse stato questo cambiamento e la differenza risulta statisticamente significativa. Questi HR, nei maschi, risultano entrambi significativi, nelle femmine nessuno dei due, probabilmente questo avviene a causa del numero molto minore di casi di ASD nelle femmine; comunque dal confronto degli HR per sesso, risulta una differenza significativa  per il cambiamento della classificazione (da ICD8 a ICD10), non per “l'effetto outpatients”.

Le stime di prevalenza a 22 anni di età nei 5 diversi scenari sono elencate di seguito.

1.     scenario base: 9,4 (95% CI, 3,5-24,7),

2.     scenario con il solo “effetto calendario”: 41,7 (95% CI, 16,3-106,3),

3.     scenario con l'“effetto calendario” ed il cambio di classificazione delle diagnosi: 57,9 (95% CI, 25,1-132,9),

4.     scenario con l'“effetto calendario” e la registrazione degli outpatients: 64,7 (95% CI, 27,7-150,4), 

5.     scenario con l'“effetto calendario”, il cambio di classificazione delle diagnosi e la registrazione degli outpatients: 90,5 (95% CI, 44,5-182,9)

per 10 000, per tutti gli scenari.

L'aumento della prevalenza a causa dell'”effetto calendario” ed il cambio di classificazione delle diagnosi è dato dalla differenza della prevalenza degli scenari 3 e 1, cioè, 57,9 e 9,4 per 10.000. L'aumento della prevalenza dovuto solo al cambiamento di classificazione delle diagnosi è dato dalla differenza della prevalenza degli scenari 3 e 2, cioè 57,9 e 41,7 per 10 000.

Cioè risulta che il 33% (95% CI, 0% -70%) del totale aumento della prevalenza osservata ([57,9-41,7] / [57,9-9,4]) può essere spiegato con il cambiamento nei soli criteri diagnostici.

Calcoli simili dimostrano che il 42% (95% CI, 14% -69%) dell'incremento totale della prevalenza osservata ([64,7-41,7] / [64,7-9,4]) può essere spiegato solo dalla registrazione degli outpatients  e che  il 60% (95 % CI, 33% -87%) dell'aumento della prevalenza osservata ([90,5-41,7] / [90,5-9,4]) può essere spiegato dalla variazione dei criteri diagnostici assieme all'aumento della prevalenza osservata. (Figura 3)

Si è osservata (nel 2011) una prevalenza dell'ASD pari a 24 per 10.000 bambini di 8 anni nati nel 1991, una stima paragonabile alla prevalenza di 34 per 10.000 bambini dai 3 ai 10 anni nati tra il 1987 ed il 1993  negli Stati Uniti, ma al di sotto della stima del 67 per 10.000 bambini di 8 anni nati nel 1992, derivata dall'Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network.
Tra i limiti dello studio è che le conclusioni possono valere solo per i casi di ASD della Danimarca. Inoltre, la stima degli effetti dovuti alla diversa classificazione e registrazione, anche se stimati congiuntamente, possono non essere affidabili come considerare l'effetto combinato, perché parte degli effetti di uno può essere contenuta nell'altro.

Questo studio sostiene la tesi secondo cui l'apparente aumento della prevalenza dell'ASD è in larga parte attribuibile ai cambiamenti avvenuti nel corso del tempo nella registrazione dei casi. Tuttavia, una parte considerevole dell'aumento della prevalenza dell'ASD non si spiega con questi cambiamenti. Pertanto, è importante ricercare i fattori eziologici che possano spiegare la residua parte  dell'aumento riscontrato.