Re: [autismo-biologia] genetica

Grazie Daniela per aver puntato l'attenzione su l'argomento dei CNV, e per il tuo (come sempre acuto e competente) commento al lavoro di Guilmatre et al.
Quest'ultimo scaturisce infatti da una serie di studi recenti che stanno gettando una nuova luce sulle cause genetiche dell'autismo.
Per meglio inquadrare l'argomento, e in aggiunta a quanto ha gia' discusso Daniela, penso che possa interesare a questa gruppo un breve riassunto, sicuramente non esaustivo, di quanto e' stato fatto finora.

L'avvento delle moderne tecnologie di microarray ha reso possibile l'individuazione di varianti strutturali submicroscopiche, cioe' tratti di DNA presenti in un numero di copie variabile, chiamate copy number variants (CNVs). I CNVs comprendono delezioni, duplicazioni o inversioni, che spesso coinvolgono uno o più geni, influenzando di conseguenza l'espressione genica in molti modi.
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi al fine di capire il significato evolutivo di queste varianti, il meccanismo con cui si formano, la loro estensione e frequenza nella popolazione generale e la possibile associazione con malattie complesse come l'autismo.
Da questi studi è emerso che i CNVs costituiscono una grande fonte di variabilità e che tutti gli individui presentano nel proprio genoma CNVs che possono essere stati ereditati da un genitore o possono insorgere come sporadici eventi de novo.
Numerosi studi sono stati anche effettuati per capire quale possa essere il contributo dei CNVs nell'eziologia dell'autismo e di altre patologie complesse.
Nei primi studi estesi all'intero genoma, è stato identificato un numero inaspettatamente elevato di varianti strutturali submicroscopiche in casi familiari di autismo rispetto ai controlli e questa differenza risulta ancora più spiccata nelle famiglie con un solo figlio affetto da autismo (singleton) rispetto alle famiglie con più individui affetti (multiplex) (la percentuale di CNVs identificati è di circa 2-3% nelle multiplex, 7-10% nelle singleton, 1% nei controlli), suggerendo l'ipotesi che vi possano essere meccanismi diversi alla base dei casi sporadici e familiari (AGP, 2007;
Sebat et al, 2007).
Studi successivi hanno messo in evidenza che CNVs al medesimo locus risultano essere associati ad un maggiore rischio per una vasta gamma di patologie neuropsichiatriche, suggerendo un possibile effetto pleiotropico di queste varianti. Un esempio sono le microdelezioni nella regione cromosomica in 15q13.3 che manifestano un'estesa variabilità fenotipica, essendo presente in individui normali, in casi di epilessia, di ritardo mentale, di autismo e di schizofrenia (Helbig et al, 2009; Sharp et al, 2008; Pagnamenta et al, 2008; Miller et al, 2008; Stefansson et al, 2008). Un altro esempio è la regione nel cromosoma 16p11.2 che in uno ampio studio dell'intero genoma su 751 famiglie dell'AGRE era risultata essere associata all'autismo, essendo deleta o duplicata nell'1% delle famiglie multiplex analizzate (Weiss et al, 2008). Successivi studi hanno però evidenziato che le varianti strutturali identificate in questa regione sembrano non essere specifiche per l'autismo, ma sono presenti anche in casi di autismo associato a dimorfismi, in casi di ritardo dello sviluppo, in casi di ritardo mentale e in controlli (Marshall et al, 2008; Kumar et al, 2008).
In un altro studio recente di grande interesse si sono ricercati geni deleti o duplicati in un campione clinico di circa 850 casi di autismo e 1400 controlli e i risultati positivi sono stati analizzati in un campione indipendete di 1300 casi e 1100 controlli. Risultati significativi sono stati riportati per delezioni o duplicazioni che sono individualmente molto rare, ma che tendono a coinvolgere geni implicati nell'adesione cellulare o appartenenti alla via dell'ubiquitina, meccanismo coinvolto nella regolazione della connettività neuronale. [Glessner et al., 2009]

Da tutti questi studi emerge che: -gli ASD presentano un alto grado di eterogeneità genetica; non esistono specifiche varianti genetiche o CNVs frequentemente legati all'eziogenesi degli ASD; tuttavia un insieme variegato di CNV, individualmente rari e che interassano numerosi geni, sono implicati in una percentuale significativa di casi. Talvolta queste microdelezioni/duplicazioni hanno un'alta penetranza (sono sufficienti a determinare l'insorgenza della malattia). In altri casi costituiscono dei fattori di rischio, che probabilemente interagiscono con altri fattori genetici (altri CNV, mutazioni) o non-genetici nella predisposizione agli ASD o altri disordini quali schizofrenia o vari deficit intellettivi.
Tuttavia, la maggiore difficoltà sta ora nel comprendere il ruolo di queste nuove varianti strutturali nello sviluppo dell'autismo, distinguere le varianti che influenzano la suscettibilità dalle comuni varianti polimorfiche e comprendere come esse possano interagire tra loro e con altri fattori, genetici e non.

Per una review su CNV e malattie neuropsichiatriche:
-Cook EH & Scherer SW. Copy number variations associated with neuropsychiatric conditions. Nature 455: 919-23 (2008).
- Marshall, C. R. et al. Structural variation of chromosomes in autism spectrum disorder. Am. J. Hum. Genet. 82, 477-488 (2008).
- Weiss, L. A. et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. N. Engl. J. Med. 358, 667-675 (2008).
- Kumar, R. A. et al. Recurrent 16p11.2 microdeletions in autism. Hum. Mol. Genet. 17, 628-638 (2008)
- Sebat, J. et al. Strong association of de novo copy number mutations with autism. Science 316, 445-449 (2007).
- Szatmari, P. et al. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal
rearrangements. Nature Genet. 39, 319-328 (2007)
- Glessner et JT., et al. Autism genome-wide copy number variation reveals