Quando diciamo che lo studio delle malattie monogeniche è relativamente
semplice rispetto allo studio delle malattie complesse, dobbiamo sottolineare con molta enfasi l’avverbio
RELATIVAMENTE.
La malattia monogenica ci fa capire che allo stato attuale della ricerca noi
conosciamo poco non solo la patologia, ma anche la fisiologia, in particolare i
meccanismi molecolari che vanno dal gene alla funzione..
Un esempio di
malattia monogenica che causa gravi alterazioni del neurosviluppo è la
mutazione del gene CDKL5. Ma quale è la funzione di detto gene? Solo quando ne
sapremo di più, potremo cercare dei target su cui agire per arrivare a terapie
razionali.
A questa domanda sta
cercando di rispondere con ricerche di avanguardia un gruppo italiano che ha
pubblicato on line il 2 gennaio scorso l’articolo “Synaptic synthesis,
dephosphorylation and degradation: a novel paradigm for an activity-dependent
neuronal control of CDKL5”
L’articolo lo si puo’
leggere liberamente in rete, ma esso è pienamente comprensibile solo a un ristretto
gruppo di addetti ai lavori.
Per farne comprendere
il significato ad un pubblico più vasto
ho chiesto il contributo di Nicoletta
Landsberger, coautrice dell’importante lavoro. Prima di darle la parola la ringrazio
a nome degli iscritti alla lista
Daniela MC
Il gene CDKL5 è un gene legato al
cromosoma X che negli ultimi anni sta acquisendo sempre più importanza nel
mondo delle patologie appartenenti allo spettro autistico. Collegato nel 2004 a
una variante della sindrome di Rett caratterizzata da precoci, gravi e spesso
intrattabili forme di epilessia, è poi stato trovato in pazienti generalmente
affetti, oltre che da encefalopatia epilettica a esordio precoce, da un severo
ritardo nello sviluppo e ipotonia muscolare. Nonostante le bambine siano al
momento il genere prevalentemente colpito, il numero di bambini maschi
risultati positivi allo screening per CDKL5 sta crescendo velocemente. Crediamo
che nei prossimi anni aumenterà in maniera drammatica il numero ancora esiguo
di pazienti di entrambi i sessi con la mutazione del gene. Giovane
l’associazione del gene con la salute umana, ancora inevitabilmente ridotte le
conoscenze sul ruolo della proteina corrispondente soprattutto nel cervello,
l’organo maggiormente colpito dai suoi difetti.
Prima del 2004 grazie a studi di
bioinformatica si era ipotizzato che CDKL5 codificasse per una chinasi, un
enzima capace di attaccare un gruppo fosfato a specifiche proteine bersaglio,
in questo modo regolandone la loro attività. Nel 2005 è stata la collaborazione
tra due gruppi italiani, quello di Busto Arsizio e quello della prof.ssa
Ranieri di Siena, a dimostrare che in effetti tale era l’attività della
proteina e, cosa ancora più importante, che un bersaglio di CDKL5 era proprio
la proteina maggiormente responsabile della sindrome di Rett, MeCP2, fornendo
in questo modo una spiegazione molecolare del perché CDKL5 faccia venire
sintomi parzialmente simili a quelli caratterizzanti la sindrome di Rett. Nei
quasi 10 anni successivi alcuni laboratori di ricerca hanno iniziato a
dedicarsi a CDKL5 e la ricerca italiana primeggia certamente tra questi. Sono
aumentati gli studi molecolari nel tentativo di capire meglio quali processi
regoli nel cervello CDKL5, cosa vada storto quando essa non funziona
correttamente: una comprensione obbligata nella speranza di arrivare a delle
così dette terapie razionali. Ed è proprio il frutto di una
collaborazione tra alcuni gruppi italiani che lo scorso anno ha portato alla
produzione di un topolino transgenico con la mutazione di CDKL5: un modello
animale fondamentale per la comprensione della malattia e per valutare nella
così detta fase pre-clinica possibili approcci terapeutici.
Questa settimana è uscita un’altra
pubblicazione grazie alle attività di ricerca condotte principalmente nel laboratorio
di Busto Arsizio. In questo lavoro gli autori sono partiti dall’ormai
consolidata conoscenza che alla base dell’apprendimento vi sono dei cambiamenti
molecolari che avvengono in zone ristrette del neurone deputate alla
comunicazione (le sinapsi); tali cambiamenti sono indotti dall’eccitazione
neuronale e il loro non corretto funzionamento è causa di fenomeni più o meno
gravi di autismo e/o disabilità intellettiva. Quindi, avvalendosi di cervelli
di topolini sani, di neuroni di topi in coltura e sinapsi di topo ancora
funzionanti ma separate dal restante cervello, gli autori sono riusciti a
dimostrare che CDKL5 è una proteina capace di sentire e rispondere molto velocemente
(parliamo di frazioni di secondo nel cervello adulto) all’eccitazione
neuronale. Per potere rispondere in fretta la cellula ha “scelto” di accorciare
il normale percorso dell’attivazione di un gene: l’mRNA di CDKL5 trascritto nel
nucleo viene portato lontano, nelle sinapsi, e li rimane inattivo fino a quando
l’eccitazione del neurone non dice “accendete CDKL5”: ecco allora che
quell’mRNA viene subito tradotto in proteina funzionale. A cosa serve? Non lo
sappiamo ancora ed è quello che ora bisogna individuare. Quando nelle sinapsi,
nei bottoni della comunicazione, CDKL5 viene sintetizzato, cosa va a segnalare
attaccando il suo fosfato? Ma un altro dato importante è che i recenti studi
dimostrano come anche questa attività sia finemente regolata: non appena CDKL5
è stata attivata deve anche essere spenta e quindi viene demolita. CDKL5 sembra
quasi un interruttore: si accende, da’ il via ma poi deve essere spenta. Chissà,
forse se rimane troppo a lungo accesa diventa pericolosa? L’importanza di tutto
ciò sembra confermato dagli stessi studi effettuati durante la maturazione del
cervello: all’inizio, quando i neuroni sono giovani, CDKL5 viene attivato dallo
stimolo ma non viene degradato, come se la sua presenza servisse più a lungo o
per lo meno non fosse dannosa, poi nel cervello un poco più maturo
la degradazione c’è ma è lenta, per arrivare all’adulto dove tutto è così
veloce che quasi non si riesce a visualizzarlo.
Ora andiamo alla ricerca dei bersagli di
CDKL5 nelle spine dendritiche: siamo convinti che la loro individuazione ci
permetterà di meglio capire le malattie legate a CDKL5 e altre forme di autismo
e ad iniziare a disegnare dei tentativi di approcci terapeutici razionali.
Nicoletta Landsberger