Gentilissimi,
Scusate il ritardo nel connettermi a questa chat. Abbiamo preso parte al trial in fase III della bumetanide che, come sapete, è stato interrotto perché un'analisi intermedia già dimostrava come fosse impossibile raggiungere gli endpoints terapeutici ipotizzati. Ciò non toglie che in alcuni casi la bumetanide possa avere degli effetti positivi e ci sono diversi studi in corso che stanno cercando di identificare i pazienti sensibili alla bumetanide soprattutto tramite tecniche avanzate di analisi EEG.
Riguardo al caso specifico che viene rappresentato dal papà, c'è un punto che mi desta qualche perplessità. La bumetanide è un inibitore dei trasportatori NKCC1 ed NKCC2 espressi rispettivamente nel cervello e nei reni. Il gradiente transmembrana del cloro sappiamo che nel cervello adulto è est>int cell, ma nel cervello fetale, nel neonato e in presenza di malformazioni o di anomalie del neurosviluppo, può essere invertito, ossia int>est. Il gradiente del cloro è infatti mantenuto da due trasportatori uno è NKCC1 (quello inibito dalla bumetanide), che trasporta il cloro dall'interno all'esterno della cellula, l'altro è KCC2 che invece lo trasporta dall'esterno all'interno. Nel cervello adulto prevale l'espressione di NKCC2, quindi il cloro viene preferenzialmente estruso dalla cellula e ha quindi concentrazioni più elevate all'esterno che all'interno. Se apriamo i canali GABA-A con una benzodiazepina, come il delorazepam, nel cervello normotipico adulto abbiamo entrata di cariche negative, iperpolarizzazione, clinicamente un effetto ansiolitico e sedativo. Se invece ci troviamo nell'altra condizione, avremo un "effetto paradosso", ossia apertura dei canali GABA-A per il cloro che essendo più presente all'interno della cellula, esce (perdita di cariche negative) dalle cellule nervose, che quindi diventano ipereccitabili, con effetti di ansia e agitazione.
Se in questa ragazza la bumetanide appare avere un effetto positivo, dobbiamo presumere che KCC2>NKCC1, che quindi il cloro è più presente all'interno della cellula e che è quindi utile operare una parziale deplezione tramite questo diuretico. In questo caso però mi aspetto anche che il delorazepam non solo non sia utile, ma che possa invece essere dannoso in quanto dovrebbe produrre depolarizzazione ed effetto paradosso. In parole semplici, a me desta perplessità dare sia bumetanide, sia delorazepam, perché in linea di principio dovrebbe o funzionare l'uno e peggiorare la clinica l'altro, o viceversa. Meccanicisticamente, sebbene ogni caso sia una storia a sé, non mi pare possano lavorare in sinergia. Pertanto consiglierei prima di ridurre ed eliminare il delorazepam e poi, su quella baseline di osservazione comportamentale, avviare bumetanide perché se bumetanide funziona, allora già la sospensione del delorazepam dovrebbe portare ad un lieve ma tangibile miglioramento.
Spero di non essere stato troppo confuso, ma non sono argomenti semplici....
Buona serata a tutti,
Antonio Persico
Università di Modena e Reggio Emilia