Dysregulation of miRNA expression and excitation in MEF2C autism patient hiPSC-neurons and cerebral organoids
I ricercatori hanno utilizzato le cellule di un soggetto affetto da mutazione MEF2C per ottenere hiPSC, da cui hanno derivato sia cellule nervose cerebrocorticali che organoidi cerebrali. Questo ha consentito loro di studiare delle caratteristiche che non
si possono studiare altrimenti (se non utilizzando il cervello dei pazienti, cosa ovviamente impossibile). In particolare, si sono resi conto che il fenomeno della diminuita neurogenesi che caratterizza i portatori di questa mutazione è accompagnato dall'espressione
di un microRNA. Ora, sappiamo che i microRNA in genere inibiscono l'espressione dei geni target, per cui si può ipotizzare che uno o più geni responsabili della neurogenesi siano inibiti da questo miRNA che non è presente nei neuroni privi della mutazione
MEF2C. Inoltre, hanno notato che le cellule e gli organoidi derivati da queste iPSC erano ipereccitabili e inibibili dal farmaco già noto per la sua attività inibitoria verso questo tipo di neuroni NMDA. Qui il farmaco è usato solo a riprova del fatto che
il meccanismo d'azione della mutazione funzioni come atteso anche nelle cellule derivate da hiPSC, ossia che esse possano essere usate come modello realistico della patologia. Inoltre lo studio dello sviluppo degli organoidi ha consentito di mettere in relazione
la mutazione di MEF2C con altri deficit che non si sapeva fossero imparentati con questa mutazione. Infatti, come ci si può aspettare quando si studia un sistema dinamico come lo sviluppo, che si estende nel tempo, una perturbazione può riflettersi a valle
su altri sistemi non correlati. In breve, questo studio in vitro ha dato molte informazioni che in un futuro potrebbero fornire dei target terapeutici precedentemente inattesi e ha anche fatto luce sul network molecolare sottostante alla mutazione in oggetto.
Un esempio di target nuovo potrebbe essere proprio il microRNA individuato, che si potrebbe teoricamente inibire. Insomma, non si tratta affatto della ripetizione di vecchie conoscenze con strumenti nuovi.
Marina Marini
Università di Bologna