<div dir="ltr"><div dir="ltr"><div dir="ltr">Buongiorno a tutti, faccio seguito alle ultime indicazioni di Daniela (..."penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche</div>dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che<br><div dir="ltr"><span style="color:rgb(80,0,80)">codificano per dei modulatori epigenetici"). S</span>eguo come NPI un bambino con mutazione del gene KMT2C. I casi al mondo sono pochi. Chiedo ai componenti della lista se sono a conoscenza di altri bambini con alterazioni a livello di questo gene, per poter raggruppare un numero congruo di soggetti e soprattutto per definire un profilo clinico-biologico per poi porre le basi per ulteriori interventi mirati di tipo terapeutico. </div><div>Grazie un saluto a tutti</div><div>Alessandro Ghezzo </div></div></div><br><div class="gmail_quote"><div dir="ltr" class="gmail_attr">Il giorno lun 6 set 2021 alle ore 21:37 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br></div><blockquote class="gmail_quote" style="margin:0px 0px 0px 0.8ex;border-left:1px solid rgb(204,204,204);padding-left:1ex">Il 2021-09-06 20:45 rosanna spatola ha scritto:<br>
> Quali potrebbero essere le caratteristiche del sottogruppo? Come<br>
> potere entrare a far parte della sperimentazione?<br>
<br>
La molecola in questione (TAK-418), è stata testata solo su ratti la cui <br>
madre era stata esposta a valproato di Sodio durante la gravidanza e su <br>
topi la cui madre era stata esposta ad acido <br>
poliinosinico:policitidilico durante la gravidanza. Quale conseguenza di <br>
questa intossicazione prenatale la prole presentava un quadro simil <br>
autistico. Gli autori ipotizzano che queste sostanze tossiche abbiano <br>
agito mediante una disregolazione epigenetica. Hanno quindi <br>
somministrato il TAK-418 che ha normalizzato quasi completamente <br>
l’alterata espressione genica nel cervello e ha migliorato alcuni <br>
comportamenti simil autistici in questi roditori.<br>
<br>
Siamo agli inizi di una sperimentazione che, prima di passare all’uomo, <br>
necessita di ulteriori studi preclinici (Further preclinical studies are <br>
needed) L’aggettivo preclinici significa altri studi su modelli animali.<br>
<br>
Se e quando si passerà alla sperimentazione sull’uomo, non so quali <br>
scelte faranno i ricercatori.<br>
Io penso che sarebbe opportuno iniziare da quelle condizioni monogeniche <br>
dove è noto che vi è una disregolazione epigenetica sulla quale potrebbe <br>
agire il TAK-418, come le mutazioni dei geni CHD8 e KMT2C, che <br>
codificano per dei modulatori epigenetici.<br>
       Daniela MC<br>
<br>
<br>
> <br>
> Il lun 6 set 2021, 19:19 daniela <<a href="mailto:daniela@autismo33.it" target="_blank">daniela@autismo33.it</a>> ha scritto:<br>
> <br>
>> “There is a huge unmet need for novel therapies with improved<br>
>> efficacy<br>
>> for neurodevelopmental disorders such as ASD and schizophrenia”<br>
>> <br>
>> Non si puo’ non essere d’accordo con questa affermazione<br>
>> contenuta<br>
>> nell’articolo<br>
>> <br>
>> “R. Baba, S. Matsuda, Y. Arakawa, R. Yamada, N. Suzuki, T. Ando,<br>
>> H. Oki,<br>
>> S. Igaki, M. Daini,<br>
>> Y. Hattori, S. Matsumoto, M. Ito, A. Nakatani, H. Kimura, LSD1<br>
>> enzyme<br>
>> inhibitor TAK-418 unlocks<br>
>> aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in<br>
>> neurodevelopmental<br>
>> disorder models. Sci. Adv. 7, eaba1187 (2021)”<br>
>> <br>
>> Partendo dal fatto che c’è un bisogno enorme di terapie<br>
>> innovative con<br>
>> migliore efficacia per i disturbi del neurosviluppo,  Baba e<br>
>> colleghi<br>
>> affrontano questa enorme sfida con un approccio totalmente nuovo.<br>
>> <br>
>> Partono dall’ipotesi che alla base della genesi dei disturbi del<br>
>> neurosviluppo, come l’autismo, vi sia una persistente<br>
>> disregolazione<br>
>> epigenetica e mostrano, in modelli animali, che l’inibizione<br>
>> dell’attività dell’enzima demetilasi 1 lisina specifica<br>
>> (lysine-specific demethylase 1 (LSD1)) normalizza il controllo<br>
>> epigenetico aberrante dell’espressione genetica nei disturbi del<br>
>> neurosviluppo.<br>
>> <br>
>> Un inibitore specifico dell’attività dell’enzima LSD1,<br>
>> <br>
> 5-((1R,2R)-2-((cyclopropylmethyl)amino)cyclopropyl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)thiophene-3-carboxamide<br>
>> <br>
>> hydrochloride (TAK-418),ha normalizzato quasi completamente<br>
>> l’espressione genica disregolata nel cervello e ha migliorato<br>
>> alcuni<br>
>> comportamenti simil autistici in modelli animali di autismo.<br>
>> <br>
>> Va notato che i geni modulati da TAK-418 erano quasi completamente<br>
>> differenti nei diversi modelli animali ed erano diverse le età alle<br>
>> <br>
>> quali il farmaco veniva  somministrato.<br>
>> Gli autori pertanto ritengono che TAK-418 possa essere utile nei<br>
>> pazienti con disturbi del neurosviluppo.<br>
>> <br>
>> Queste ricerche possono portare a risultati utili  se a un primo<br>
>> esperimento con risultati positivi ne seguono altri, prima su<br>
>> modelli<br>
>> animali e poi sull’uomo.<br>
>> <br>
>> La categoria dei disturbi del neurosviluppo, e anche quella dei<br>
>> disturbi<br>
>> dello spettro autistico che sta all’interno di questa categoria,<br>
>> è<br>
>> troppo vasta e, per diminuire il rischio di passare da insuccesso a<br>
>> insuccesso, bisognerebbe identificare un sottogruppo omogeneo di<br>
>> pazienti<br>
>> <br>
>> "Further preclinical<br>
>> studies are needed to understand the therapeutic window of TAK-418<br>
>> and the pathological conditions in which LSD1 inhibition by TAK-<br>
>> 418 can normalize gene expression and improve behavioral<br>
>> disturbances.<br>
>> Moreover, clarification of underlying mechanisms of action<br>
>> for the recovery of gene expression homeostasis by TAK-418 would<br>
>> be needed. This information would contribute to the establishment of<br>
>> patient stratification strategy in early proof-of-concept studies"<br>
>> <br>
>> Si potrebbe iniziare da quelle condizioni monogeniche, come le<br>
>> mutazioni<br>
>> dei geni CHD8 e KMT2C, che codificano per dei modulatori<br>
>> epigenetici.<br>
>> <br>
>> Anche un successo in un piccolo gruppo di soggetti con autismo da<br>
>> causa<br>
>> nota sarebbe un incoraggiamento a  proseguire nella ricerca di<br>
>> terapie<br>
>> innovative.<br>
>> <br>
>> Daniela MC<br>
>> <br>
>> _______________________________________________<br>
>> Lista di discussione autismo-biologia<br>
>> <a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
>> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo<br>
>> dell'Emilia Romagna.<br>
>> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:<br>
>> <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank">valerio.mezzogori@autismo33.it</a><br>
> _______________________________________________<br>
> Lista di discussione autismo-biologia<br>
> <a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
> ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia <br>
> Romagna.<br>
> Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a:<br>
> <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank">valerio.mezzogori@autismo33.it</a><br>
<br>
_______________________________________________<br>
Lista di discussione autismo-biologia<br>
<a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" target="_blank">autismo-biologia@autismo33.it</a><br>
ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna.<br>
Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" target="_blank">valerio.mezzogori@autismo33.it</a></blockquote></div>