<HTML><HEAD></HEAD>
<BODY dir=ltr>
<DIV dir=ltr>
<DIV style="FONT-SIZE: 12pt; FONT-FAMILY: 'Calibri'; COLOR: #000000">
<DIV>Buona sera a tutti,</DIV>
<DIV>ringrazio di cuore Daniela, grazie alla dott.ssa Panisi e al dott. Burgio i
quali, insieme ad altri ricercatori e specialisti convergenti nel GLIA, sono
impegnati costantemente in prima linea con le loro professionalità per portare
avanti il non più rinviabile cambiamento nella formazione medica sull’autismo,
unica strada per dare risposte coerenti in ogni regione italiana, sia in termini
di prevenzione che di cura.</DIV>
<DIV>Purtroppo le difficoltà che anche i genitori incontrano nel proporre questo
profondo ripensamento della formazione sono sotto gli occhi di tutti: non
abbiamo ancora medici che si occupino della salute dei nostri figli a 360 gradi
e se, ad esempio, ci serve un gastroenterologo che abbia esperienza di autismo,
dobbiamo recarci fuori regione. Non è altresì pensabile che uno specialista, o
due, o tre, si prendano in carico tutta l’Italia. </DIV>
<DIV>Un semplice esempio che rende inspiegabile e frustrante l’assenza di
risposta da parte del Servizio Pubblico e fa percepire come fastidiosa retorica
i riferimenti al “dovere della competenza” quando si parla dei nostri
figli.</DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV>Augurando a tutti un sereno periodo di “tregua”, saluto cordialmente.</DIV>
<DIV>Antonella Foglia</DIV>
<DIV>Angsa Marche</DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV
style='FONT-SIZE: small; TEXT-DECORATION: none; FONT-FAMILY: "Calibri"; FONT-WEIGHT: normal; COLOR: #000000; FONT-STYLE: normal; DISPLAY: inline'>
<DIV style="FONT: 10pt tahoma">
<DIV> </DIV>
<DIV style="BACKGROUND: #f5f5f5">
<DIV style="font-color: black"><B>From:</B> <A
title=cristina.panisi01@universitadipavia.it
href="mailto:cristina.panisi01@universitadipavia.it">Cristina Panisi</A> </DIV>
<DIV><B>Sent:</B> Sunday, August 01, 2021 6:06 PM</DIV>
<DIV><B>To:</B> <A title=autismo-biologia@autismo33.it
href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it">Autismo Biologia</A> </DIV>
<DIV><B>Subject:</B> Re: [autismo-biologia] R: dal gene alla
funzione</DIV></DIV></DIV>
<DIV> </DIV></DIV>
<DIV
style='FONT-SIZE: small; TEXT-DECORATION: none; FONT-FAMILY: "Calibri"; FONT-WEIGHT: normal; COLOR: #000000; FONT-STYLE: normal; DISPLAY: inline'>
<DIV dir=ltr>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>Cara Noemi e cari
tutti,<SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT> </P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>sono lieta degli
apprezzamenti espressi per il contributo di Ernesto Burgio, definita da alcuni
<I>lectio magistralis</I>. Parere che condivido e di cui vorrei sottolineare le
implicazioni che negli ultimi anni abbiamo cercato di trasferire nella pratica
clinica. <SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>La dimostrazione della
divergenza dallo sviluppo tipico negli stadi precoci della differenziazione
corticale e l'evidenza di percorsi cellulari comuni in una coorte con background
genetico eterogeneo confermano la centralità della prevenzione primaria sulle
donne in età fertile e in gravidanza per affrontare l'aumento della prevalenza
dell'autismo e dei disordini del neurosviluppo.</SPAN></SPAN></FONT></P>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>Si tratta di temi di
cui si parla molto, ma per i quali non si intravedono cambiamenti
significativi.<SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>Ricordo questo
importante contributo italiano, in cui trovate Marina Marini tra gli autori <A
style="TEXT-DECORATION: underline; COLOR: rgb(5,99,193)"
href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6406684/">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6406684/</A>
e di cui si parlò ampiamente tempo fa <A
style="TEXT-DECORATION: underline; COLOR: rgb(5,99,193)"
href="http://www.crea-sansebastiano.org/IT/articolo.php?id=304&t=etiopatogenesi-del-disturbo-dello-spettro-autistico-fattori-di-rischio-e-fattori-protettivi-">http://www.crea-sansebastiano.org/IT/articolo.php?id=304&t=etiopatogenesi-del-disturbo-dello-spettro-autistico-fattori-di-rischio-e-fattori-protettivi-</A><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT> </P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>La trattazione di
questi temi può sembrare lontana dai bisogni di salute delle persone che
attualmente sono nello spettro autistico. In realtà, la transizione da un
modello di genetica lineare ad una prospettiva in chiave genomica sistemica ha
anche ricadute sul modello di assistenza dopo la nascita. La prima implicazione
clinica <SPAN> </SPAN>riguarda l’importanza della rilevazione precocissima
di anomalie del neurosviluppo e la predisposizione tempestiva delle migliori
condizioni biologiche ed educative per massimizzare le possibilità di
<SPAN> </SPAN>“rientro in traiettoria fisiologica” in virtù della vivace
neuroplasticità dei primi anni di vita (in particolare, dei primi due anni).
<SPAN> </SPAN>Ugualmente, la prospettiva dinamica e sistemica consente di
non chiudere mai la porta rispetto a possibili miglioramenti del benessere della
persona autistica, anche in età adulta.
<SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>Vi aggiorneremo
prossimamente circa un corso di formazione su questi temi. Referente scientifico
per la pediatria sarà Ernesto Burgio. Tra i docenti, saranno numerosi autori
della review pubblicata alcuni mesi fa <A
style="TEXT-DECORATION: underline; COLOR: rgb(5,99,193)"
href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7912683/">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7912683/</A>
<SPAN> </SPAN>di cui ricordo questa breve sintesi <A
style="TEXT-DECORATION: underline; COLOR: rgb(5,99,193)"
href="https://www.agi.it/blog-italia/scienza/post/2021-02-16/comportamento-autismo-modello-neurosviluppo-11431415/">https://www.agi.it/blog-italia/scienza/post/2021-02-16/comportamento-autismo-modello-neurosviluppo-11431415/</A><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT> </P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>Dopo la pubblicazione,
si è verificata la convergenza della maggior parte degli autori del panel nel
<B><I>GLIA </I></B>(<I>Gruppo di Lavoro Interdisciplinare per
l’Autismo</I>)<I>,</I> con incontri mensili per condivisione di contributi
scientifici e progetti formativi. Come vedete, abbiamo accolto il vostro invito
di proseguire la collaborazione dopo la stesura
dell’articolo.<SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT> </P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>In attesa di fornirvi
maggiori dettagli appena saranno disponibili, colgo l'occasione per augurarvi
momenti di serenità in questa pausa estiva, periodo spesso difficile, in cui
molte famiglie si sentono più sole. <SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN><SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT> </P><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm"><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"><SPAN>Un caro
saluto,<SPAN></SPAN></SPAN></SPAN></FONT></P><FONT size=2><SPAN
style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif"></SPAN></FONT>
<P class=MsoNormal
style='FONT-SIZE: 12pt; FONT-FAMILY: "Calibri",sans-serif; MARGIN: 0cm'><SPAN
style='FONT-SIZE: 11pt; FONT-FAMILY: "Palatino Linotype",serif'><FONT
size=2><SPAN style="FONT-FAMILY: garamond,times new roman,serif">Cristina
Panisi</SPAN></FONT><SPAN></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal
style='FONT-SIZE: 12pt; FONT-FAMILY: "Calibri",sans-serif; MARGIN: 0cm'><SPAN
style='FONT-SIZE: 11pt; FONT-FAMILY: "Palatino Linotype",serif'><SPAN></SPAN></SPAN> </P>
<P class=MsoNormal
style='FONT-SIZE: 12pt; FONT-FAMILY: "Calibri",sans-serif; MARGIN: 0cm'><SPAN
style='FONT-SIZE: 11pt; FONT-FAMILY: "Palatino Linotype",serif'><SPAN></SPAN></SPAN> </P>
<P class=MsoNormal
style='FONT-SIZE: 12pt; FONT-FAMILY: "Calibri",sans-serif; MARGIN: 0cm'><B><U><SPAN
style='FONT-SIZE: 11pt; FONT-FAMILY: "Times New Roman",serif'><SPAN><SPAN
style="TEXT-DECORATION: none"><BR></SPAN></SPAN></SPAN></U></B></P></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV class=gmail_quote>
<DIV class=gmail_attr dir=ltr>Il giorno ven 30 lug 2021 alle ore 14:22 ANGSA
RAVENNA <<A
href="mailto:angsaravenna@gmail.com">angsaravenna@gmail.com</A>> ha
scritto:<BR></DIV>
<BLOCKQUOTE class=gmail_quote
style="PADDING-LEFT: 1ex; MARGIN: 0px 0px 0px 0.8ex; BORDER-LEFT: rgb(204,204,204) 1px solid">
<DIV>Come sempre, grazie a Daniela e a Professionisti come la d.ssa
Panisi che qui contribuiscono ad alzare il di livello di confronto. Grazie del
vostro entusiasmo e del vostro tempo.
<DIV>Noemi Cornacchia</DIV></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV class=gmail_quote>
<DIV class=gmail_attr dir=ltr>Il ven 30 lug 2021, 10:22 Cristina Panisi <<A
href="mailto:cristina.panisi01@universitadipavia.it"
target=_blank>cristina.panisi01@universitadipavia.it</A>> ha
scritto:<BR></DIV>
<BLOCKQUOTE class=gmail_quote
style="PADDING-LEFT: 1ex; MARGIN: 0px 0px 0px 0.8ex; BORDER-LEFT: rgb(204,204,204) 1px solid">
<DIV dir=ltr>
<DIV>Gentilissimi,</DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV>di seguito riporto il commento di Ernesto Burgio su questo
argomento</DIV>
<DIV>cp<BR></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV>
<H2><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">"A questo proposito, segnalo che alcuni
mesi fa è stato pubblicato un intero numero monografico di <SPAN
style="TEXT-DECORATION: underline">Biological
Psychiatry</SPAN></SPAN><BR><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><EM>Novel
Neurodevelopmental Disturbances and Autism Risk </EM>[Volume 89, Issue 5,
Pages A1-A10, e21-e30, 415-532 (1 March 2021).. <A
href="https://www.sciencedirect.com/journal/biological-psychiatry/vol/89/issue/5"
rel=noreferrer
target=_blank>https://www.sciencedirect.com/journal/biological-psychiatry/vol/89/issue/5</A>
] che mostra molto chiaramente che più che di genetica si dovrebbe parlare
(anche in questo ambito) di EPIGENETICA: cioè di alterazioni (dis-reattive)
precoci (prime fasi dello sviluppo embrio-fetale ma in parte connesse ad
alterazioni genomiche nei gameti in particolare paterni: CNVs ecc. )
dell’espressione genica a carico di specifici geni fondamentali nella
modulazione della differenziazione neuronale (in specifiche aree del
cervello: in questo caso essenzialmente aree frontali/prefrontali)..
l’intero numero monografico è di grande rilievo e non può che essere
interpretato in questo senso. </SPAN><BR><BR><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt">In particolare: Adhya D, Swarup V, Nagy R, et al.
<EM>Atypical Neurogenesis in Induced Pluripotent Stem Cells From Autistic
Individuals. </EM>Biol Psychiatry. 2021;89(5):486-496.
doi:10.1016/j.biopsych.2020.06.014 </SPAN><BR><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt">nel quale si mostra chiaramente come le iPSC di
soggetti autistici mostrino una neurogenesi atipica rispetto alle iPSC di
controllo. Nello specifico, gli autori hanno osservato differenze
nell'organizzazione delle cellule neurali e nella velocità di
differenziazione/commitment (ma solo quando le cellule erano destinate a
diventare neuroni corticali). Questi risultati suggeriscono che le
differenze cellulari associate all'autismo emergano durante il primo
sviluppo prenatale, facendo progredire la comprensione delle origini
dell'autismo. </SPAN></H2>
<H2><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Provo a riassumerne alcuni punti
essenziali</SPAN></H2>
<H2><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">L'autismo è un insieme eterogeneo di
disturbi con un complesso fondamento molecolare. Prove da studi sul cervello
<EM>post mortem</EM> hanno indicato che lo sviluppo prenatale precoce può
essere alterato nell'autismo. Le cellule staminali pluripotenti indotte
(iPSC) generate da individui con autismo con macrocefalia indicano anche lo
sviluppo prenatale come un periodo critico per questa condizione.
</SPAN><BR><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Ma <U>poco si sa sugli
</U><U>eventi cellulari alterati precoci durante le fasi prenatali
dell'autismo</U><U>…. Prove crescenti indicano </U><U>che la perturbazione
durante i periodi critici dello sviluppo prenatale può essere la chiave per
l'emergere dell'autismo</U><U> <BR></U><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">D.
Schubert, G.J. Martens, S.M. Kolk <EM>Molecular underpinnings of
prefrontal cortex development in rodents provide insights into the etiology
of neurodevelopmental disorders</EM> Mol Psychiatry, 20 (2015), pp.
795-809</SPAN></SPAN></H2>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Coerentemente con questa idea,
<STRONG><U>gli studi sul cervello post-mortem sull'autismo hanno
identificato la disregolazione di presunti percorsi di espressione genica
prenatale</U></STRONG> Pertanto, <STRONG><U>lo sviluppo prenatale precoce
può essere un periodo critico per l'emergere della fisiopatologia cellulare
associata all'autismo</U></STRONG></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">N.N. Parikshak, R. Luo, A. Zhang, H. Won,
J.K. Lowe, V. Chandran, et al. <STRONG><EM>Integrative functional genomic
analyses implicate specific molecular pathways and circuits in autism
</EM></STRONG>Cell, 155 (2013), pp. 1008-1021</SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG><U><BR></U></STRONG></SPAN></DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG><U>L'uso di cellule staminali
pluripotenti indotte (iPSC)</U></STRONG><STRONG><U> permette di studiare il
comportamento cellulare prenatale nell'autismo</U></STRONG> </SPAN><BR><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt"> <SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">S. Fedele, G.
Collo, K. Behr, J. Bischofberger, S. Muller, T. Kunath, et al.
<STRONG><EM>Expansion of human midbrain floor plate progenitors from induced
pluripotent stem cells increases dopaminergic neuron differentiation
potential </EM></STRONG>Sci Rep, 7 (2017), p. 6036</SPAN></SPAN> </DIV>
<P><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">Kriks, J.W. Shim, J. Piao, Y.M. Ganat, D.R.
Wakeman, Z. Xie, et al. <STRONG><EM>Dopamine neurons derived from human ES
cells efficiently engraft in animal models of Parkinson's disease
</EM></STRONG>Nature, 480 (2011), pp. 547-551</SPAN></P>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">S.P. Pasca, T. Portmann, I. Voineagu, M.
Yazawa, A. Shcheglovitov, A.M. Pasca, et al. <STRONG><EM>Using iPSC-derived
neurons to uncover cellular phenotypes associated with Timothy syndrome
</EM></STRONG>Nat Med, 17 (2011), pp. 1657-1662</SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<P><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">Shi, P. Kirwan, F.J. Livesey
<STRONG><EM>Directed differentiation of human pluripotent stem cells to
cerebral cortex neurons and neural networks </EM></STRONG>Nat Protoc, 7
(2012), pp. 1836-1846</SPAN></P>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">M.A. Lancaster, M. Renner, C.A. Martin,
D. Wenzel, L.S. Bicknell, M.E. Hurles, et al. <STRONG><EM>Cerebral organoids
model human brain development and microcephaly </EM></STRONG>Nature, 501
(2013), pp. 373-379</SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG> </STRONG></SPAN><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG><U>(molti) studi evidenziano che i fenotipi
cellulari e molecolari associati all'autismo possono iniziare durante lo
sviluppo cerebrale prenatale</U></STRONG>. </SPAN></DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Un <STRONG>aspetto critico di questi
studi è che la differenziazione neurale atipica è associata a una maggiore
proliferazione cellulare</STRONG>. <STRONG>Tuttavia</STRONG>, poiché i
partecipanti autistici a questi studi <STRONG>avevano anche
macrocefalia</STRONG>, <STRONG>non è chiaro se lo sviluppo anormale
osservato fosse in parte dovuto a questa comorbidità.</STRONG> Inoltre,
poiché <STRONG>la macrocefalia è presente solo in un sottoinsieme di
individui con autismo, non è noto se lo sviluppo atipico possa essere
generalizzato a individui autistici senza macrocefalia.</STRONG> Infine,
poiché <STRONG>la maggior parte degli studi si è concentrata principalmente
sullo sviluppo dei neuroni proencefalo/corticali, è ancora da verificare se
lo sviluppo atipico può essere osservato anche nei precursori neurali
corticali destinati a un lignaggio diverso</STRONG>.</SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">In questo studio, <STRONG>abbiamo quindi
generato iPSC da individui autistici senza macrocefalia da 3 coorti di
partecipanti indipendenti per esaminare una popolazione più ampia di
individui con autismo</STRONG>. </SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Gli studi iniziali sul
sequenziamento dell'RNA hanno indicato che lo sviluppo neurologico precoce
può essere influenzato</STRONG>. Per <STRONG>indagare ulteriormente sulla
fonte dell'espressione genica atipica, abbiamo intrapreso ampi esperimenti
di fenotipizzazione cellulare</STRONG>. </SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 11pt; TEXT-DECORATION: underline"><STRONG>Firme
dell'espressione genica dello sviluppo neurologico nei neuroni derivati
dall'autismo-iPSC</STRONG></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Le cellule iPSC sono state
generate da 9 individui con autismo e 6 individui di controllo tipici da 3
coorti indipendenti..</STRONG></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Ci siamo concentrati su 3 distinte fasi
di sviluppo</SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">1) <STRONG><U>giorno 9, stadio precoce
dei precursori neurali, quando le cellule staminali formano nuove cellule
precursori che si auto-organizzano in strutture simili a tubi neurali note
come rosette neurali </U>con una disposizione direzionale
apicale-basale;</STRONG> </SPAN> <BR><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">2)
<STRONG><U>giorno 21, stadio tardivo del precursore neurale</U>, un periodo
durante il quale <U>le cellule progenitrici neurali iniziano a formare
strati dalla superficie apicale e sono preparate per la differenziazione in
neuroni mentre si spostano verso l'esterno</U></STRONG>; e </SPAN><BR><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt">3) <STRONG><U>giorno 35, neuroni corticali immaturi,
uno stadio in cui i precursori diventano postmitotici e adottano un'identità
neuronale </U></STRONG></SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>L'analisi dell'espressione genica
differenziale ha confermato <U>profili trascrittomici distinti di iPSC
di controllo e autismo</U> e un elevato arricchimento per i geni
identificati negli studi sul cervello post-mortem dell'autismo, ma non la
schizofrenia o il cancro</STRONG></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="TEXT-DECORATION: underline"><SPAN
style="FONT-SIZE: 11pt"><STRONG>La divergenza dallo sviluppo tipico
nell'autismo si verifica negli stadi precoci della differenziazione
corticale</STRONG></SPAN></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Innanzitutto, <STRONG><U>abbiamo valutato
l'espressione di PAX6 e Tuj1 in iPSC di controllo e autismo</U></STRONG>
(Sia <STRONG><U>PAX6 </U></STRONG>che<STRONG><U> Tuj1 sono marcatori dei
precursori neuronali.</U></STRONG> </SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">M.J. Ziller, R. Edri, Y. Yaffe, J.
Donaghey, R. Pop, W. Mallard, et al. <STRONG><EM><U>Dissecting neural
differentiation regulatory networks through epigenetic
footprinting</U></EM></STRONG> Nature, 518 (2015), pp. 355-359
</SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 8pt">M.A. Tischfield, H.N. Baris, C. Wu, G.
Rudolph, L. Van Maldergem, W. He, et al. <STRONG><EM>Human TUBB3 mutations
perturb microtubule dynamics, kinesin interactions, and axon
guidance</EM></STRONG> Cell, 140 (2010), pp. 74-87</SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG> </STRONG></SPAN><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>…… i precursori derivati dal controllo-iPSC
hanno espresso PAX6 e Tuj1 <U>all'inizio della differenziazione</U>, mentre
<U>le iPSC autistiche hanno mostrato un'espressione PAX6 e Tuj1 inferiore
</U>nella fase equivalente.</STRONG> </SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Dopo questa fase iniziale, <U>il
tasso di espressione di PAX6 e Tuj1 era più alto nelle iPSC con autismo</U>
e la differenza tra iPSC di controllo e iPSC era sostanzialmente <U>ridotta
al giorno 21</U>.</STRONG></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="TEXT-DECORATION: underline"><SPAN
style="FONT-SIZE: 11pt"><STRONG>Sviluppo alterato di lignaggi precursori del
proencefalo in autismo-iPSCs indipendente dalla proliferazione
cellulare</STRONG></SPAN></SPAN> </DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Precedenti studi iPSC hanno
collegato uno squilibrio nelle cellule progenitrici GABA (acido
gamma-aminobutirrico)-glutamatergico e nella funzione neuronale con un
fenotipo di proliferazione cellulare associato alla macrocefalia</STRONG>.
Pertanto, eravamo interessati a stabilire se uno squilibrio simile in
presenza di cellule progenitrici GABA-glutamatergiche potesse essere
osservato nelle nostre iPSC autistiche. </SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Abbiamo quindi studiato lo
sviluppo di precursori che esprimono EMX1, noto per essere espresso nei
neuroni e precursori del proencefalo dorsale (glutamatergico) e GAD67,
l'enzima limitante della velocità nella via di sintesi del GABA e noto per
essere espresso in cellule GABAergiche</STRONG>. </SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<UL>
<LI><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Al giorno 9, l'espressione di
EMX1 era significativamente più alta nel controllo rispetto ai precursori
neurali dell'autismo</STRONG></SPAN>
<LI><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Al <STRONG>giorno 21,</STRONG><STRONG>
l'espressione di EMX1 in entrambi i gruppi sembrava rimanere stabile, con
solo una riduzione minore dei precursori di controllo (dCTA = -41
cellule/giorno), al contrario di un aumento minore (dCTA = +10
cellule/giorno) nel gruppo autistico. </STRONG>In questa fase,
<STRONG><U>i progenitori neurali di controllo hanno espresso EMX1
significativamente più alto dei progenitori neurali
dell'autismo</U></STRONG></SPAN>
<LI><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Nei neuroni immaturi del giorno
35, l'espressione di EMX1 sia nei neuroni di controllo che in quelli
autistici era ridotta rispetto all'espressione nei precursori del giorno 9
e -21; tuttavia, <U>la riduzione era significativamente più acuta nel
gruppo con autismo</U> </STRONG>(</SPAN></LI></UL>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG><U>L'espressione di GAD67 nelle
iPSC autistiche e di controllo ha seguito una traiettoria opposta.
</U></STRONG></SPAN></DIV>
<DIV> </DIV>
<UL>
<LI><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG><U>Al giorno 9, l'espressione di
GAD67 era significativamente più alta nei precursori di controllo, mentre
i precursori dell'autismo mostravano un'espressione
trascurabile</U></STRONG></SPAN>
<LI><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">Al giorno 21, l'espressione di GAD67 era
ridotta nei progenitori di controllo (dCTA = -68 cellule/giorno) ma era
significativamente aumentata nei progenitori neurali dell'autismo (dCTA =
+185 cellule/giorno) ... I progenitori del controllo e dell'autismo
avevano un'espressione GAD67 simile in questa fase</SPAN>
<LI><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>Tuttavia, al giorno 35,
l'espressione di GAD67 nei neuroni autistici era superiore a quella nei
neuroni di controllo</STRONG> .. <STRONG>Similmente a quello che abbiamo
osservato con le cellule che esprimono PAX6 e Tuj1, anche l'espressione di
EMX1 e GAD67 ha mostrato una notevole variabilità</STRONG>. Di nuovo,
l'analisi della varianza ha rivelato una <STRONG>maggiore variabilità
nella maggior parte dei parametri nelle linee di
autismo</STRONG>..</SPAN></LI></UL>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG></STRONG></SPAN></DIV>
<DIV><SPAN
style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG>……………………………………………….<BR>……………………………………………….</STRONG></SPAN>
</DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt"><STRONG></STRONG></SPAN></DIV>
<DIV>IN SINTESI </DIV>
<DIV><SPAN style="FONT-SIZE: 10pt">In questo studio, abbiamo utilizzato iPSC
generati da coorti indipendenti e da individui con autismo ma senza
macrocefalia…<STRONG> e abbiamo accertato che la differenziazione delle iPSC
autistiche verso un destino corticale, ma non mesencefalico, determina una
neurogenesi atipica caratterizzata da maturazione prematura e specificazione
anormale delle cellule progenitrici neurali</STRONG>. Questi effetti si
verificano <STRONG>in assenza di attività proliferativa alterata tra iPSC di
controllo e autismo</STRONG>. L'identificazione di questi fenotipi
cellulari/molecolari ci ha permesso di trovare percorsi cellulari
<STRONG><U>comuni in una coorte con background genetico
eterogeneo</U></STRONG>. <BR></SPAN></DIV></DIV>
<DIV> </DIV></DIV>
<DIV> </DIV>
<DIV class=gmail_quote>
<DIV class=gmail_attr dir=ltr>Il giorno mer 28 lug 2021 alle ore 17:04
Valentino Romano <<A href="mailto:valentino.romano@unipa.it"
rel=noreferrer target=_blank>valentino.romano@unipa.it</A>> ha
scritto:<BR></DIV>
<BLOCKQUOTE class=gmail_quote
style="PADDING-LEFT: 1ex; MARGIN: 0px 0px 0px 0.8ex; BORDER-LEFT: rgb(204,204,204) 1px solid">Cara
Daniela<BR><BR>Davvero molto interessante !!!<BR>Non avevo ancora visto
l'articolo<BR>Grazie per la segnalazione <BR>Cordiali
saluti<BR><BR>Valentino Romano<BR><BR>-----Messaggio originale-----<BR>Da:
autismo-biologia <<A
href="mailto:autismo-biologia-bounces@autismo33.it" rel=noreferrer
target=_blank>autismo-biologia-bounces@autismo33.it</A>> Per conto di
daniela<BR>Inviato: mercoledì 28 luglio 2021 15:58<BR>A: <A
href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" rel=noreferrer
target=_blank>autismo-biologia@autismo33.it</A><BR>Oggetto:
[autismo-biologia] dal gene alla funzione<BR><BR>Per arrivare a terapie
che agiscano in profondità nell’alleviare i sintomi dell’autismo ad alto
fabbisogno di sostegno è prioritario fare dei sottogruppi omogenei dal
punto di vista biologico.<BR><BR>La scoperta di nuove condizioni genetiche
(mutazioni e CNV) che accrescono la percentuale degli autismi da
causa nota consente di fare dei sottogruppi omogenei, almeno tra gli
autismi da causa genetica nota.<BR><BR>Il guaio è che, mentre ci cercava
il gene dell’autismo, si sono trovate centinaia di geni dell’autismo e
questo rende difficile la ricerca del legame patogenetico tra gene e
sintomi.<BR><BR>Cederquist e colleghi hanno affrontato questo difficile
tema accorpando diverse cellule staminali indotte tratte da 30 linee
isogeniche di autismi monogenici<BR><BR><A
href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7376579/"
rel="noreferrer noreferrer"
target=_blank>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7376579/</A><BR><BR>Le
hanno mescolate in un unico disco e le hanno fatte differenziare in
cellule della corteccia prefrontale per testare le diverse ipotesi dello
sviluppo precoce. In questo modo hanno potuto classificare le diverse
linee cellulari in due classi.<BR>Le mutazioni di classe 1 (8/27)
inibiscono, mentre le mutazioni di classe 2 (5/27) aumentano la
neurogenesi della corteccia prefrontale. <BR>Dallo studio emerge che vi
sono delle vie molecolari e di sviluppo convergenti di diverse mutazioni
associate all’autismo.<BR><BR>Questo dovrebbe essere un primo passo verso
la ricerca di target per terapie innovative basate non più sui sintomi, ma
su disfunzioni biologiche omogenee comuni a diverse mutazioni
geniche.<BR><BR>La strada è lunga per arrivare a terapie efficaci
nell’uomo, ma questa metodica, che riproduce in vitro ciò che è
impossibile osservare in vivo, ovvero l’organogenesi embrionale, e
mostra diverse vie disfunzionali che accomunano gruppi di mutazioni
diverse, mi sembra uno strumento di ricerca promettente da incentivare e
da finanziare.<BR> Daniela Mariani
Cerati<BR><BR><BR>_______________________________________________<BR>Lista
di discussione autismo-biologia<BR><A
href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" rel=noreferrer
target=_blank>autismo-biologia@autismo33.it</A><BR>ANGSA (Associazione
Nazionale Genitori Persone con Autismo dell'Emilia Romagna.<BR>Per
cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <A
href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" rel=noreferrer
target=_blank>valerio.mezzogori@autismo33.it</A><BR><BR>_______________________________________________<BR>Lista
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