<html><head></head><body><div class="ydp9fa5cbdayahoo-style-wrap" style="font-family:Helvetica Neue, Helvetica, Arial, sans-serif;font-size:16px;"><div></div>
<div>Scusate quindi dovremmo effettuare analisi genetiche con ricerca di questo gene? </div><div><br></div>
<div id="ydp9fa5cbdayahoo_quoted_8414228440" class="ydp9fa5cbdayahoo_quoted">
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Il lunedì 20 maggio 2019, 16:17:32 CEST, daniela <daniela@autismo33.it> ha scritto:
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<div><div dir="ltr">Lo studio delle condizioni monogeniche offre la possibilitá di <br></div><div dir="ltr">percorrere la strada che porta dal gene all’anatomia alla fisiologia al <br></div><div dir="ltr">sintomo.<br></div><div dir="ltr">Questo tipo di studi ci mostra le tante strade che portano ai sintomi <br></div><div dir="ltr">dell’autismo e aumenta le nostre conoscenze sul funzionamento del <br></div><div dir="ltr">cervello nella normalitá e nella patologia.<br></div><div dir="ltr">In medicina la conoscenza non é peró fine a se stessa, ma é finalizzata <br></div><div dir="ltr">alla sperimentazione di terapie che, in quanto supportate da solide basi <br></div><div dir="ltr">conoscitive, hanno maggiori probabilitá di successo delle <br></div><div dir="ltr">sperimentazioni prive di tali basi.<br></div><div dir="ltr">Lo studio delle condizioni monogeniche ha come prima finalitá quella di <br></div><div dir="ltr">curare i portatori di tali condizioni e, sperabilmente, anche di altri <br></div><div dir="ltr">sottogruppi che, pur non avendo quella particolare condizione di base, <br></div><div dir="ltr">potrebbero condividere con essa i target delle terapie.<br></div><div dir="ltr">Una condizione che sta emergendo come importante causa di autismo é la <br></div><div dir="ltr">delezione del gene Shank3, sulla quale uno studio pubblicato di recente <br></div><div dir="ltr">ha fornito elementi di conoscenza del tutto inediti.<br></div><div dir="ltr">Maria Luisa Scattoni, che ne é coautrice, ce ne ha mandato un ampio <br></div><div dir="ltr">resoconto. A lei va il mio caloroso ringraziamento a nome di tutti gli <br></div><div dir="ltr">iscritti alla lista autismo-biologia<br></div><div dir="ltr"> Daniela Mariani Cerati<br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr">Deletion of autism risk gene Shank3 disrupts prefrontal connectivity;<br></div><div dir="ltr">Marco Pagani, Alice Bertero, Adam Liska, Alberto Galbusera, Mara <br></div><div dir="ltr">Sabbioni, Noemi Barsotti, Nigel Colenbier, Daniele Marinazzo, Maria <br></div><div dir="ltr">Luisa Scattoni, Massimo Pasqualetti and Alessandro Gozzi;<br></div><div dir="ltr">Journal of Neuroscience 6 May 2019, 2529-18; DOI: <br></div><div dir="ltr"><a href="https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2529-18.2019" rel="nofollow" target="_blank">https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2529-18.2019</a><br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr"><a href="http://www.jneurosci.org/content/early/2019/05/06/JNEUROSCI.2529-18.2019" rel="nofollow" target="_blank">http://www.jneurosci.org/content/early/2019/05/06/JNEUROSCI.2529-18.2019</a><br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr">Uno studio tutto italiano, coordinato dall’Istituto Italiano di <br></div><div dir="ltr">Tecnologia di Rovereto e svolto in collaborazione con l’Università di <br></div><div dir="ltr">Pisa e l’Istituto Superiore di Sanità, ha fatto chiarezza su alcune <br></div><div dir="ltr">alterazioni strutturali e funzionali che si stabiliscono a seguito delle <br></div><div dir="ltr">delezione del gene Shank3. Lo studio è stato pubblicato qualche giorno <br></div><div dir="ltr">fa sulla rivista internazionale The Journal of Neuroscience.<br></div><div dir="ltr">Le mutazioni nel gene che codifica per la proteina Shank3 sono tra le <br></div><div dir="ltr">maggiori cause di disturbo dello spettro autistico. Il gene Shank3 è <br></div><div dir="ltr">infatti uno dei principali fattori di rischio implicati nella Sindrome <br></div><div dir="ltr">di Phelan-McDermid, un disturbo del neurosviluppo caratterizzato da <br></div><div dir="ltr">fenotipo autistico, severa disabilità intellettiva e linguaggio assente <br></div><div dir="ltr">o estremamente ridotto. Shank3 è una proteina strutturale (scaffolding), <br></div><div dir="ltr">localizzata nelle sinapsi del sistema nervoso centrale e <br></div><div dir="ltr">coinvolta nell'organizzazione delle connessioni fra i neuroni <br></div><div dir="ltr">all'interno del cervello. Sebbene siano note la struttura e la funzione <br></div><div dir="ltr">di Shank3, i meccanismi neurali che vengono alterati quando il gene <br></div><div dir="ltr">Shank3 è mutato non sono ancora del tutto chiari.<br></div><div dir="ltr">Obiettivo principale del lavoro “Deletion of autism risk gene Shank3 <br></div><div dir="ltr">disrupts prefrontal connectivity” è stato quello di studiare e <br></div><div dir="ltr">comprendere come le alterazioni genetiche in Shank3, che sappiamo essere <br></div><div dir="ltr">strettamente connesse ai disturbi dello spettro autistico, influiscono <br></div><div dir="ltr">sulla connettività e sulla regolazione di diverse funzioni cerebrali, in <br></div><div dir="ltr">particolare quelle socio-comunicative.<br></div><div dir="ltr">I ricercatori hanno riprodotto la mutazione Shank3 in un modello <br></div><div dir="ltr">murino e hanno utilizzato tecniche di risonanza magnetica ad alta <br></div><div dir="ltr">risoluzione (MRI) per mappare anomalie strutturali e funzionali. La <br></div><div dir="ltr">risonanza magnetica funzionale in resting state (rsfMRI), che misura <br></div><div dir="ltr">l’attività di base del cervello in assenza di stimolazione esterna, ha <br></div><div dir="ltr">permesso di identificare una robusta alterazione della connettività <br></div><div dir="ltr">locale e a lungo raggio nelle aree fronto-corticali e fronto-striatali <br></div><div dir="ltr">che partecipano al "default mode network” (DMN). Quest’ultimo <br></div><div dir="ltr">costituisce una rete complessa di regioni cerebrali, strettamente <br></div><div dir="ltr">connesse tra di loro per funzioni astratte che hanno un alto livello di <br></div><div dir="ltr">complessità cognitiva. Gli studiosi sottolineano la presenza di una <br></div><div dir="ltr">ridotta connettività e compromessa sincronizzazione funzionale nei topi <br></div><div dir="ltr">mutati Shank3, soprattutto a livello della corteccia prefrontale. Da <br></div><div dir="ltr">notare che questi risultati rafforzano quanto evidenziato in altri studi <br></div><div dir="ltr">clinici e preclinici. Infatti convergenti pattern di ipo-connettività <br></div><div dir="ltr">prefrontale sono stati riportati in modelli animali e in persone con <br></div><div dir="ltr">mutazioni/delezioni a carico di diversi geni associati ai disturbi dello <br></div><div dir="ltr">spettro autistico. Queste ricerche, dunque, suggeriscono che l’ampia <br></div><div dir="ltr">eterogeneità eziologica a base genetica che caratterizza l’autismo può <br></div><div dir="ltr">dare origine a patterns condivisi di connettività, e quindi di <br></div><div dir="ltr">funzionalità cerebrale, nelle persone nello spettro autistico.<br></div><div dir="ltr">La risonanza magnetica strutturale (VBM o morfometria basata sui voxel) <br></div><div dir="ltr">ha aiutato a capire se la mancanza della proteina Shank3 avesse prodotto <br></div><div dir="ltr">anche alterazioni neuroanatomiche. I topi privi di Shank3 presentano una <br></div><div dir="ltr">significativa riduzione di volume di materia grigia e dello spessore <br></div><div dir="ltr">corticale in diverse regioni, tra cui l’area prefrontale, in cui è stata <br></div><div dir="ltr">evidenziata un’anomala connettività funzionale. Queste analisi <br></div><div dir="ltr">strutturali nel modello animale ricapitolano alcuni studi <br></div><div dir="ltr">di neuroimaging condotti in coorti di pazienti nello spettro autistico.<br></div><div dir="ltr">Molto interessante in questo lavoro è l’analisi di correlazione tra le <br></div><div dir="ltr">alterazioni delle aree corticali e l’attività comportamentale del topo <br></div><div dir="ltr">privo del gene Shank3. Prima di tutto, è stato caratterizzato il modello <br></div><div dir="ltr">murino per misurare i livelli di interazione e comunicazione sociale e <br></div><div dir="ltr">dimostrato che esso presenta un fenotipo comportamentale altamente <br></div><div dir="ltr">riconducibile a quello autistico. Infatti, nel test di interazione <br></div><div dir="ltr">sociale (in cui il topo è libero di esplorare il proprio conspecifico in <br></div><div dir="ltr">un’arena aperta), il mutante Shank3 stabilisce meno contatti sociali <br></div><div dir="ltr">diretti e mostra alterazioni nell’emissione delle vocalizzazioni <br></div><div dir="ltr">ultrasoniche. L’analisi dell’emissione ultrasonica nei modelli animali <br></div><div dir="ltr">permette di studiare la presenza/assenza di deficit socio-comunicativi <br></div><div dir="ltr">in quanto le vocalizzazioni ultrasoniche sono emesse dai roditori per <br></div><div dir="ltr">comunicare con i conspecifici in differenti contesti sociali. <br></div><div dir="ltr">Successivamente, quando le misure comportamentali sono state correlate <br></div><div dir="ltr">per ciascun topo a quelle della risonanza magnetica funzionale (rsfMRI), <br></div><div dir="ltr">è stato visto che l’ipo-connettività prefrontale si associa ad un <br></div><div dir="ltr">ridotto numero di vocalizzazioni ultrasoniche. Un’analoga correlazione è <br></div><div dir="ltr">stata riportata tra il volume di materia grigia e il repertorio vocale <br></div><div dir="ltr">murino: all’ipotrofia della corteccia cerebrale si associa una ridotta <br></div><div dir="ltr">frequenza nell’emissioni delle vocalizzazioni ultrasoniche. Questi <br></div><div dir="ltr">dati indicano che anomalie cerebrali strutturali e funzionali a seguito <br></div><div dir="ltr">di mutazioni genetiche influiscono fortemente sul comportamento sociale, <br></div><div dir="ltr">sfociando in sostanziali deficit socio-comunicativi.<br></div><div dir="ltr">In associazione alla ridotta connettività funzionale, i ricercatori <br></div><div dir="ltr">hanno studiato le connessioni strutturali delle regioni corticali dei <br></div><div dir="ltr">topi mutanti. A tale scopo, è stato effettuato un esperimento di <br></div><div dir="ltr">marcatura retrograda impiegando un specifico tracciante (virus <br></div><div dir="ltr">ricombinate). Oltre all’ipo-connettività funzionale individuata <br></div><div dir="ltr">tramite rsfMRI, i mutanti Skank3 presentano una ridotta densità delle <br></div><div dir="ltr">proiezioni neuronali a livello locale, ma non a lungo raggio, nella <br></div><div dir="ltr">corteccia prefrontale. In particolare le popolazioni neuronali <br></div><div dir="ltr">interessate sono quelle eccitatorie. In precedenti lavori con modelli <br></div><div dir="ltr">genetici di autismo, è stato infatti visto che la maturazione <br></div><div dir="ltr">disfunzionale dei sistemi neuronali eccitatori e inibitori che si <br></div><div dir="ltr">verificano durante lo sviluppo possono dare origine a squilibri <br></div><div dir="ltr">permanenti nella connettività corticale e sincronizzazione funzionale.<br></div><div dir="ltr">I risultati di questo lavoro ampliano la comprensione dei meccanismi <br></div><div dir="ltr">neurali indotti dalla mutazione Shank3 e aprono la strada a successive <br></div><div dir="ltr">ricerche, con lo scopo di individuare le origini della sintomatologia <br></div><div dir="ltr">autistica. Le disfunzioni che caratterizzano il mutante Shank3 <br></div><div dir="ltr">compromettono fortemente i complessi meccanismi neurali che mediano il <br></div><div dir="ltr">comportamento socio-comunicativo, attraverso il coinvolgimento di <br></div><div dir="ltr">circuiti fronto-striatali e fronto-cortiali. In particolare, le evidenze <br></div><div dir="ltr">sopra descritte sottolineano il ruolo della corteccia prefrontale come <br></div><div dir="ltr">mediatore delle funzioni sociali e delle funzioni cognitive complesse, <br></div><div dir="ltr">la cui alterazione è rilevante nel disturbo dello spettro autistico. La <br></div><div dir="ltr">delezione Shank3 predispone all’insorgenza di disturbi del <br></div><div dir="ltr">neurosviluppo, tra cui l’autismo, attraverso la disregolazione della <br></div><div dir="ltr">sincronizzazione e della connettività funzionale nelle aree corticali e <br></div><div dir="ltr">al successivo stabilirsi di anomalie socio-comunicative. I deficit di <br></div><div dir="ltr">natura linguistica e comunicativa osservati nei soggetti con Sindrome <br></div><div dir="ltr">di Phelan-McDermid sono riprodotti nel modello animale. Dunque, il <br></div><div dir="ltr">mutante Shank3 fornisce un valido modello traslazionale per studiare in <br></div><div dir="ltr">dettaglio le alterazioni neuronanatomiche, funzionali e comportamentali <br></div><div dir="ltr">associate al disturbo dello spettro autistico.<br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr">Maria Luisa Scattoni, PhD<br></div><div dir="ltr">Research Coordination and Support Service<br></div><div dir="ltr">Istituto Superiore di Sanità<br></div><div dir="ltr">Viale Regina Elena 299,<br></div><div dir="ltr">00161 Rome, Italy<br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr"><br></div><div dir="ltr">_______________________________________________<br></div><div dir="ltr">Lista di discussione autismo-biologia<br></div><div dir="ltr"><a href="mailto:autismo-biologia@autismo33.it" rel="nofollow" target="_blank">autismo-biologia@autismo33.it</a><br></div><div dir="ltr">ANGSA (Associazione Nazionale Genitori Soggetti Autistici).<br></div><div dir="ltr">Fondazione Augusta Pini ed Istituto del Buon Pastore Onlus.<br></div><div dir="ltr">Per cancellarsi dalla lista inviare un messaggio a: <a href="mailto:valerio.mezzogori@autismo33.it" rel="nofollow" target="_blank">valerio.mezzogori@autismo33.it</a></div></div>
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