[autismo-biologia] Disturbi del neurosviluppo da varianti patogeniche del gene KMT2C
daniela
daniela a autismo33.it
Mar 30 Lug 2024 15:23:05 CEST
L’11 settembre scorso abbiamo parlato della mutazione del gene KMT2C
https://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2023-September/005053.html
La sindrome risultante dalla mutazione del gene KMT2C veniva chiamata
sindrome di Kleefstra tipo 2 dal nome della ricercatrice olandese
Tjitske Kleefstra, che già aveva descritto la sindrome da mutazione del
gene EHMT1, denominata sindrome di Kleefstra tipo 1
Ora è uscito un lavoro importante al quale hanno contribuito anche tre
ricercatrici italiane (Elena Bacchelli, Elena Maestrini e Paola
Visconti) che presenta le caratteristiche cliniche e molecolari di 98
casi di mutazione o delezione di KMT2C.
Rots D, Choufani S, Faundes V, Dingemans AJM, Joss S, Foulds N, Jones
EA, Stewart S, Vasudevan P, Dabir T, Park SM, Jewell R, Brown N, Pais L,
Jacquemont S, Jizi K, Ravenswaaij-Arts CMAV, Kroes HY, Stumpel CTRM,
Ockeloen CW, Diets IJ, Nizon M, Vincent M, Cogné B, Besnard T, Kambouris
M, Anderson E, Zackai EH, McDougall C, Donoghue S, O'Donnell-Luria A,
Valivullah Z, O'Leary M, Srivastava S, Byers H, Leslie N, Mazzola S,
Tiller GE, Vera M, Shen JJ, Boles R, Jain V, Brischoux-Boucher E,
Kinning E, Simpson BN, Giltay JC, Harris J, Keren B, Guimier A, Marijon
P, Vries BBA, Motter CS, Mendelsohn BA, Coffino S, Gerkes EH, Afenjar A,
Visconti P, Bacchelli E, Maestrini E, Delahaye-Duriez A, Gooch C,
Hendriks Y, Adams H, Thauvin-Robinet C, Josephi-Taylor S, Bertoli M,
Parker MJ, Rutten JW, Caluseriu O, Vernon HJ, Kaziyev J, Zhu J, Kremen
J, Frazier Z, Osika H, Breault D, Nair S, Lewis SME, Ceroni F, Viggiano
M, Posar A, Brittain H, Giovanna T, Giulia G, Quteineh L, Ha-Vinh
Leuchter R, Zonneveld-Huijssoon E, Mellado C, Marey I, Coudert A,
Aracena Alvarez MI, Kennis MGP, Bouman A, Roifman M, Amorós Rodríguez
MI, Ortigoza-Escobar JD, Vernimmen V, Sinnema M, Pfundt R, Brunner HG,
Vissers LELM, Kleefstra T, Weksberg R, Banka S. Pathogenic variants in
KMT2C result in a neurodevelopmental disorder distinct from Kleefstra
and Kabuki syndromes. Am J Hum Genet. 2024 Jul 9:S0002-9297(24)00215-5.
doi: 10.1016/j.ajhg.2024.06.009. Epub ahead of print. PMID: 39013459.
E’ uno studio importante perchè stabilisce che le varianti in KMT2C
danno luogo ad una sindrome distinta dalla Kleefstra e dalla Kabuki, che
è anche caratterizzata dal un profilo di metilazione specifico, diverso
da quello della altre sindromi.
Per quanto riguarda la comprensione del meccanismo molecolare con cui le
varianti in KMT2C determinano la sindrome e la creazione di specifici
modelli cellulari, ci sta lavorando Siddharth Banka, che collabora con
la Kleefstra ma che ha il suo gruppo indipendente a Manchester e che sta
già facendo dei modelli cellulari per lo studio delle varianti.
La grande maggioranza dei casi sono de novo, ossia non ereditati dai
genitori.
Come per altre sindromi, non c’è perfetta corrispondenza tra genotipo e
fenotipo.
Queste alcune caratteristiche cliniche:
il 45% sono femmine
I problemi di neurosviluppo costituiscono la caratteristica più comune .
Un ritardo del linguaggio viene riportato nell’80% degli individui, e il
15% sviluppa mutismo in qualche momento della vita. Una regressione
dello sviluppo è riportata in sei individui, una disabilità intellettiva
viene riportata nell’86% degli individui, con una metà classificata come
moderata o severa, mentre il 14% ha abilità cognitive nella norma, anche
questo 14% con varianti de novo. Alcuni casi sono giunti alla diagnosi
per problematiche diverse dal neurosviluppo ( bassa statura,
convulsioni)
Problemi comportamentali e psichiatrici sono riportati in molti
individui: spettro autistico nel 79% e ADHD nel 61%; aggressività (auto
e etero) nel 18% e comportamento ossessivo-compulsivo nel 15%.
La complessità e l’eterogeneità del fenotipo costituiscono una sfida
nell’interpretazione della fisiopatologia dei disturbi del
neurosviluppo. In ogni caso la caratterizzazione clinica e molecolare di
un sottogruppo definito non più dai soli sintomi, ma dalla mutazione di
un singolo gene è una premessa per arrivare ad approcci terapeutici
personalizzati.
Daniela Mariani Cerati
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