[autismo-biologia] Disturbi del neurosviluppo da varianti patogeniche del gene KMT2C

[daniela]

L’11 settembre scorso abbiamo parlato della mutazione del gene KMT2C

https://autismo33.it/pipermail/autismo-biologia/2023-September/005053.html

La sindrome risultante dalla mutazione del gene KMT2C veniva chiamata 
sindrome di Kleefstra tipo 2 dal nome della ricercatrice olandese 
Tjitske Kleefstra, che già aveva descritto la sindrome da mutazione del 
gene EHMT1, denominata sindrome di Kleefstra tipo 1

Ora è uscito un lavoro importante al quale hanno contribuito anche tre 
ricercatrici italiane (Elena Bacchelli, Elena Maestrini e Paola 
Visconti) che presenta le caratteristiche cliniche e molecolari di 98 
casi di mutazione o delezione di KMT2C.

Rots D, Choufani S, Faundes V, Dingemans AJM, Joss S, Foulds N, Jones 
EA, Stewart S, Vasudevan P, Dabir T, Park SM, Jewell R, Brown N, Pais L, 
Jacquemont S, Jizi K, Ravenswaaij-Arts CMAV, Kroes HY, Stumpel CTRM, 
Ockeloen CW, Diets IJ, Nizon M, Vincent M, Cogné B, Besnard T, Kambouris 
M, Anderson E, Zackai EH, McDougall C, Donoghue S, O'Donnell-Luria A, 
Valivullah Z, O'Leary M, Srivastava S, Byers H, Leslie N, Mazzola S, 
Tiller GE, Vera M, Shen JJ, Boles R, Jain V, Brischoux-Boucher E, 
Kinning E, Simpson BN, Giltay JC, Harris J, Keren B, Guimier A, Marijon 
P, Vries BBA, Motter CS, Mendelsohn BA, Coffino S, Gerkes EH, Afenjar A, 
Visconti P, Bacchelli E, Maestrini E, Delahaye-Duriez A, Gooch C, 
Hendriks Y, Adams H, Thauvin-Robinet C, Josephi-Taylor S, Bertoli M, 
Parker MJ, Rutten JW, Caluseriu O, Vernon HJ, Kaziyev J, Zhu J, Kremen 
J, Frazier Z, Osika H, Breault D, Nair S, Lewis SME, Ceroni F, Viggiano 
M, Posar A, Brittain H, Giovanna T, Giulia G, Quteineh L, Ha-Vinh 
Leuchter R, Zonneveld-Huijssoon E, Mellado C, Marey I, Coudert A, 
Aracena Alvarez MI, Kennis MGP, Bouman A, Roifman M, Amorós Rodríguez 
MI, Ortigoza-Escobar JD, Vernimmen V, Sinnema M, Pfundt R, Brunner HG, 
Vissers LELM, Kleefstra T, Weksberg R, Banka S. Pathogenic variants in 
KMT2C result in a neurodevelopmental disorder distinct from Kleefstra 
and Kabuki syndromes. Am J Hum Genet. 2024 Jul 9:S0002-9297(24)00215-5. 
doi: 10.1016/j.ajhg.2024.06.009. Epub ahead of print. PMID: 39013459.


E’ uno studio importante perchè stabilisce che le varianti in KMT2C 
danno luogo ad una sindrome distinta dalla Kleefstra e dalla Kabuki, che 
è anche caratterizzata dal un profilo di metilazione specifico, diverso 
da quello della altre sindromi.
 
Per quanto riguarda la comprensione del meccanismo molecolare con cui le 
varianti in KMT2C determinano la sindrome e la creazione di specifici 
modelli cellulari, ci sta lavorando Siddharth Banka, che collabora con 
la Kleefstra ma che ha il suo gruppo indipendente a Manchester e che sta 
già facendo dei modelli cellulari per lo studio delle varianti.

La grande maggioranza dei casi sono de novo, ossia non ereditati dai 
genitori.

Come per altre sindromi, non c’è perfetta corrispondenza tra genotipo e 
fenotipo.

Queste alcune caratteristiche cliniche:

il 45% sono femmine

I problemi di neurosviluppo costituiscono la caratteristica più comune .

Un ritardo del linguaggio viene riportato nell’80% degli individui, e il 
15% sviluppa mutismo in qualche momento della vita. Una regressione 
dello sviluppo è riportata in sei individui, una disabilità intellettiva 
viene riportata nell’86% degli individui, con una metà classificata come 
moderata o severa, mentre il 14% ha abilità cognitive nella norma, anche 
questo 14% con varianti de novo. Alcuni casi sono giunti alla diagnosi 
per problematiche diverse dal neurosviluppo ( bassa statura, 
convulsioni)
Problemi comportamentali e psichiatrici sono riportati in molti 
individui: spettro autistico nel 79% e ADHD nel 61%; aggressività (auto 
e etero) nel 18% e comportamento ossessivo-compulsivo nel 15%.

La complessità e l’eterogeneità del fenotipo costituiscono una sfida 
nell’interpretazione della fisiopatologia dei disturbi del 
neurosviluppo. In ogni caso la caratterizzazione clinica e molecolare di 
un sottogruppo definito non più dai soli sintomi, ma dalla mutazione di 
un singolo gene è una premessa per arrivare ad approcci terapeutici 
personalizzati.

      Daniela Mariani Cerati