[autismo-biologia] disturbi del neurosviluppo da mutazioni delle metiltrasferasi della lisina dell’istone
daniela
daniela a autismo33.it
Mer 28 Giu 2023 17:57:48 CEST
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Roth C, Kilpinen H, Kurian MA, Barral S. Histone lysine
methyltransferase-related neurodevelopmental disorders: current
knowledge and saRNA future therapies. Front Cell Dev Biol. 2023 Feb
27;11:1090046. doi: 10.3389/fcell.2023.1090046. PMID: 36923252; PMCID:
PMC10009263.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10009263/
I progressi della diagnostica genetica hanno permesso di identificare
diverse condizioni monogeniche del rimodellamento della cromatina che
causano disturbi del neurosviluppo.
I rimodellatori della cromatina giocano un ruolo chiave nell’ambito dei
geni con funzione neuro-epigenetica e nella regolazione dello sviluppo
del cervello; non sorprende pertanto il fatto che le mutazioni che
portano ad una perdita della loro funzione abbiano come conseguenza dei
disturbi del nerosviluppo.
Alcune mutazioni eterozigoti, usualmente de novo, che riguardano le
metiltrasferasi della lisina dell’istone ( histone lysine
methyltransferases: HLMT) che hanno portato ad aploinsufficienza, a
livelli disregolati della proteina codificata e a conseguente deficit
della funzione sono stati descritti in diversi gruppi di pazienti.
Alcuni studi in modelli animali e in linee cellulari derivate da
pazienti hanno mostrato il ruolo delle metiltrasferasi della lisina
dell’istone nella regolazione dell’autorinnovamento cellulare, nella
differenziazione cellulare e nella apoptosi.
I settori della medicina in cui le mutazioni delle HLMT hanno un ruolo
patogenetico sono i disturbi del neurosviluppo e l’oncologia.
Allo stato attuale delle conoscenze gli studi delle HLMT in oncologia
hanno portato ad una forte evidenza della disregolazione delle HLMT
quale determinante della progressione del cancro e della resistenza ai
farmaci.
Come risultato le HLMT sono diventate un importante target terapeutico
per il trattamento di diverse forme di cancro.
Per quanto riguarda il neurosviluppo, nonostante i recenti progressi,
non conosciamo ancora il ruolo di HLMT nello sviluppo del cervello.
Questo ha ostacolato lo studio e lo sviluppo di terapie di precisione
per i disturbi del neurosviluppo correlati a mutazioni di HLMT.
In questo articolo gli autori passano in rassegna le conoscenze attuali
sul ruolo delle HLMT nel neurosviluppo e nella progressione di malattia.
Gli autori discutono anche il possibile ruolo terapeutico delle
tecnologie basate sulle molecole di RNA, in particolare delle
“small-activating RNAs” e di come esse potrebbero prima essere testate
in modelli neuronali derivati da pazienti.
Nella tabella
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10009263/table/T1/?report=objectonly
sono elencati i disturbi del neurosviluppo causati da mutazioni di HLMT.
Il fenotipo è rappresentato da disabilità intellettiva e autismo, spesso
associati. I dismorfismi sono minimi e spesso inesistenti.
I disturbi del neurosviluppo da aploinsufficienza sono potenzialmente
curabili con saRNA.
La strada però è lunga, come dicono gli autori stessi, che mettono in
guardia contro facili entusiasmi
“If the challenges of accurate and targeted brain delivery, repeated
dosing, adequate efficacy, optimum therapeutic window, safety, and
offtarget toxicity can be overcome, saRNA therapies could potentially
be applicable to a broad range of monogenic disorders of genetic
haploinsufficiency”
Daniela Mariani Cerati
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