[autismo-biologia] disturbi del neurosviluppo da mutazioni delle metiltrasferasi della lisina dell’istone

[daniela]

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Roth C, Kilpinen H, Kurian MA, Barral S. Histone lysine 
methyltransferase-related neurodevelopmental disorders: current 
knowledge and saRNA future therapies. Front Cell Dev Biol. 2023 Feb 
27;11:1090046. doi: 10.3389/fcell.2023.1090046. PMID: 36923252; PMCID: 
PMC10009263.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10009263/

I progressi della diagnostica genetica hanno permesso di identificare 
diverse condizioni  monogeniche del rimodellamento della cromatina che 
causano disturbi del neurosviluppo.

I rimodellatori della cromatina giocano un ruolo chiave nell’ambito dei 
geni con funzione  neuro-epigenetica e nella regolazione dello sviluppo 
del cervello; non sorprende pertanto il fatto che le mutazioni che 
portano ad una perdita della loro funzione abbiano come conseguenza dei 
disturbi del nerosviluppo.

Alcune mutazioni eterozigoti, usualmente de novo, che riguardano le  
metiltrasferasi della lisina dell’istone ( histone lysine 
methyltransferases: HLMT) che hanno portato ad aploinsufficienza, a 
livelli disregolati della proteina codificata e a  conseguente deficit 
della funzione sono stati descritti in diversi  gruppi di pazienti.

Alcuni studi in modelli animali e in linee cellulari derivate da 
pazienti hanno mostrato il ruolo delle metiltrasferasi della lisina 
dell’istone nella regolazione dell’autorinnovamento cellulare, nella 
differenziazione cellulare e nella apoptosi.

I settori della medicina in cui le mutazioni delle HLMT hanno un ruolo 
patogenetico sono i disturbi del neurosviluppo e l’oncologia.

Allo stato attuale delle conoscenze gli studi delle HLMT in oncologia 
hanno portato ad una forte evidenza della disregolazione delle  HLMT 
quale determinante della progressione del cancro e della resistenza ai 
farmaci.
Come risultato le HLMT sono diventate un importante target terapeutico 
per il trattamento di diverse forme di cancro.

Per quanto riguarda il neurosviluppo, nonostante i recenti progressi, 
non conosciamo ancora il ruolo di HLMT nello sviluppo del cervello.
Questo ha ostacolato lo studio e lo sviluppo di terapie di precisione 
per i disturbi del neurosviluppo correlati a mutazioni di HLMT.

In questo articolo gli autori passano in rassegna le conoscenze attuali 
sul ruolo delle HLMT nel neurosviluppo e nella progressione di malattia.
Gli autori discutono anche il possibile ruolo terapeutico delle 
tecnologie basate sulle molecole di RNA, in particolare delle 
“small-activating RNAs” e di come esse potrebbero prima essere testate 
in modelli neuronali derivati da pazienti.

Nella tabella 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10009263/table/T1/?report=objectonly

sono elencati i disturbi del neurosviluppo causati da mutazioni di HLMT. 
Il fenotipo è rappresentato da disabilità intellettiva e autismo, spesso 
associati. I dismorfismi sono minimi e spesso inesistenti.
I disturbi del neurosviluppo da aploinsufficienza sono potenzialmente 
curabili con saRNA.
La strada però è lunga, come dicono gli autori stessi, che mettono in 
guardia contro facili entusiasmi

“If the challenges of accurate and targeted brain delivery, repeated 
dosing, adequate efficacy, optimum therapeutic window, safety, and 
offtarget toxicity can be overcome, saRNA therapies could potentially
be applicable to a broad range of monogenic disorders of genetic 
haploinsufficiency”

     Daniela Mariani Cerati