[autismo-biologia] The chromatin basis of neurodevelopmental disorders

[daniela]

Al link

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278584617305389?via%3Dihub#t0005

si trova una tabella che elenca in ordine alfabetico i geni coinvolti 
nel rimodellamento della cromatina e nella regolazione della 
trascrizione le cui mutazioni sono responsabili di disturbi del 
neurosviluppo.

Nella terza colonna della tabella sono descritte le sindromi associate: 
disturbo dello spettro autistico per alcuni geni, disturbo dello spettro 
autistico associato ad altre disabilità per altri.

La tabella è inserita in una corposa review

Gabriele M., The chromatin basis of neurodevelopmental disorders: 
Rethinking dysfunction along the molecular and temporal axes,
Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry (2018), 
https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.12.013

molto utile per aggiornare i cultori della materia  sul tema delle 
mutazioni dei geni regolatori con funzione epigenetica.

Dall’articolo copio quanto segue

It is plausible to think that the function of these genes is highly 
required at the beginning of the development, during differentiation and 
the acquisition of cell identity, when dramatic changes in chromatin 
structure happen to prime the expression of differentiation and 
function-specific genes.

Nevertheless, the same genes are still required also in adult neuronal 
tissues, since it is well known that histone modifications and DNAm are 
involved in processes as neuronal plasticity, learning and memory 
acquisition

Mia traduzione
"E’ plausibile pensare che la funzione di questi geni sia altamente 
richiesta all’inizio dello sviluppo, durante la differenziazione e 
l’acquisizione dell’identità cellulare, quando avvengono drammatici 
cambiamenti nella struttura della cromatina per imprimere l’espressione 
della differenziazione della funzione specifica dei geni.
Tuttavia gli stessi geni sono ancora richiesti nei tessuti neuronali 
adulti, dal momento che è ben noto che le modificazioni dell’istone e 
del DNA sono coinvolte in processi come la plasticità neuronale e 
l’acquisizione dell’apprendimento e della memoria"

Questa premessa rende plausibile il fatto che, se si identificano dei 
target terapeutici, questi possano portare a miglioramenti  anche dopo 
la nascita e non solo nel periodo dello sviluppo fetale.

Il problema è: un auspicabile approccio terapeutico dovrebbe essere 
diverso per ogni mutazione?
La risposta è contenuta nelle conclusioni dell’articolo

The phenotypical convergence between multiple NDDs of varied molecular 
origin underscores the importance of identifying shared GRNs Gene 
regulatory networks, whose further functional dissection could afford 
much greater resolution in genotype-phenotype relationships and define 
the core hubs on which to develop new therapeutic inroads.

"La convergenza fenotipica tra molti disturbi del neurosviluppo di 
origine molecolare diversa sottolinea l’importanza di identificare 
network di geni regolatori condivisi, la cui ulteriore dissezione 
funzionale potrebbe permettere la comprensione migliore dei rapporti 
genotipo – fenotipo e definire i nuclei centrali sui quali sviluppare 
nuovi approcci terapeutici"

Come considerazioni generali possiamo ricordare ancora una volta che  
l'area di ricerca è molto complessa e l'ottenimento di una strategia 
terapeutica non è conseguentemente vicina.

Questo, come già sottolineato spesso nel forum,  può solo incoraggiare  
a investire in una ricerca volta ad aumentare la conoscenza dei 
meccanismi coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso centrale e 
soprattutto quelli di natura epigenetica, ovvero quelli coinvolti nella 
modulazione dell'espressione genetica.
Dalle evidenze raccolte in questo lavoro emerge che, oltre alle 
mutazioni che coinvolgono la formazione delle sinapsi, quelle che 
coinvolgono la regolazione della cromatina sono al pari ben 
rappresentate nell'area dei Disturbi del neurosviluppo, e che un 
approccio integrato che analizzi i fenotipi 'atipici' in termini 
genetici, cellulari (con tutti i livelli che comporta), fino ai clinici 
sia da incrementare.
Da qui l'importanza di continuare a studiare/concepire modelli 
sperimentali e parallelamente costruire database che permettano una 
analisi sistematica delle evidenze.

    Daniela Mariani Cerati