[autismo-biologia] Il topo BTBR come modello animale dell’autismo idiopatico

[daniela a autismo33.it]

La ricerca biologica sull’autismo, benché con grande ritardo, é finalmente
decollata. Non ci sono stati sino ad ora colpi di fortuna né scorciatoie.
Il percorso é tutto in salita e, per comprendere qualcosa in questo
intricatissimo puzzle, é indispensabile ricorrere a modelli animali,
ovvero ai topi, che hanno una loro intelligenza, una loro socievolezza e
una loro flessibilità mentale. Siamo abituati a partire da una mutazione 
genetica  riscontrata nell’uomo per poi creare il topo perfetto in tutto
tranne che per quel gene, che viene mutato o cancellato con l’ingegneria
genetica.
Un decennio fa alcuni operatori di laboratorio, che lavoravano coi topi
per motivi lontanissimi dall’autismo, si sono accorti che alcuni ceppi
presentavano spontaneamente dei sintomi che evocavano l’autismo degli
umani, senza avere subito nessuna manipolazione genetica. Da qui é nata
una nuova linea di ricerca, cioè lo studio delle caratteristiche
anatomo-biologiche di questi topi, che presentano una complessità genetica
e fisiologica simile a quella della gran parte degli esseri umani con
autismo. Meyza e colleghi hanno fatto il punto sullo stato dell’arte di
questa ricerca nell’articolo

“Meyza,K.Z., Blanchard, D.C., The BTBR mouse model of idiopathic
autism–Current view on mechanisms. Neurosci. Biobehav. Rev. (2017),

http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.12.037”

L’articolo, per nulla facile da comprendere per chi non é addetto alla
ricerca biologica di base, é stato letto e riassunto per noi dall’amico
Giorgio Lenaz, professore emerito di chimica biologica, che ringrazio a
nome degli iscritti alla lista

Il topo BTBR come modello animale dell’autismo idiopatico: l’attuale
visione dei meccanismi implicati
K.Z. Meyza e D.C. Blanchard
Nencki Institute, Varsavia, Polonia
University of Hawaii, USA

Lo studio eziopatogenetico dell’autismo si avvale di numerosi modelli
murini; questi sono validati soprattutto sulla base di due caratteristiche
comportamentali, cioè difficoltà nel comportamento sociale e nella
comunicazione, e eccessivo comportamento ripetitivo. Il ceppo murino BTBR,
un tempo studiato per studi sull’insulino-resistenza, è stato poi scoperto
dieci anni fa rappresentare un ben definito modello di autismo. Questa
rassegna riassume i recenti studi di genetica e proteomica che
identificano gruppi di geni e proteine che sono espressi in modo
differente nel topo BTBR rispetto a un ceppo detto B6 che mostra un
comportamento altamente sociale. La rassegna inoltre discute recenti
sviluppi dei correlati neuro-anatomici del comportamento autistico nonché
i possibili meccanismi molecolari responsabili del fenotipo autistico.
In particolare il topo BTBR mostra numerosi polimorfismi dovuti a
mutazioni di nucleotidi singoli, identificando numerosi geni per proteine
implicate nello sviluppo del sistema nervoso e delle sinapsi. Inoltre
recenti studi di trascrittomica (gli RNA messaggeri trascritti) e
proteomica (le relative proteine)  hanno dimostrato una differente
espressione di molti geni, per alcuni aumentata, per altri diminuita.
Infine sono anche state dimostrate modifiche epigenetiche sul DNA, simili
a quelle riscontrate su reperti autoptici di soggetti umani autistici.
Sono state di recente identificate alcune importanti somiglianze
neuroanatomiche fra topo BTBR e alcuni sottogruppi di soggetti con
disturbi dello spettro autistico. Questi studi sono stati rinforzati dallo
sviluppo delle tecniche di neuro-imaging che permettono uno studio
sistematico delle alterazioni morfologiche, come la completa mancanza del
corpo calloso e alterazioni morfologiche dei ventricoli. Il
perfezionamento delle tecniche di risonanza magnetica ha messo in luce
molte modificazioni neuroanatomiche correlabili alla diminuita neurogenesi
suggerita dagli studi genetici.
Riguardo ai meccanismi molecolari, la rassegna tocca diversi punti di
somiglianza tra topo BTBR e soggetti autistici. Nel topo BTBR è stato
osservato uno squilibrio tra sinapsi glutammatergiche eccitatorie e
GABAergiche inibitorie, in genere con una prevalenza dell’effetto
eccitatorio, come dimostrato anche dall’azione di numerosi agonisti e
antagonisti dei due sistemi. La rassegna esamina anche i numerosi studi
sulle alterazioni dei sistemi monoaminergici (serotonina, dopamina) e
colinergici, soprattutto indagate con agonisti/antagonisti specifici.
Infine si sofferma su alterazioni degli ormoni da stress (glucocorticoidi)
e del sistema immunitario.
Il quadro derivante da questi studi è assai complesso, per ora anche
confuso e a volte contraddittorio, ma apre la strada alla creazione di
mutanti transgenici del topo BTBR per verificare il ruolo di molti geni
candidati per lo sviluppo del profilo autistico.
Lo scopo finale delle ricerche sui disordini dello spettro autistico è di
trovare un denominatore comune, almeno in una parte della popolazione
affetta, della moltitudine di fattori genetici, molecolari e fisiologici
che accompagnano l’autismo. Tale comun denominatore potrebbe ovviamente
costituire un punto di riferimento per lo sviluppo di un approccio
terapeutico razionale. La caratteristica di questo denominatore comune
rimane per ora oscura, ma ogni studio che riporti nuovi sviluppi
rappresenta un passo compiuto in quella direzione e ci porta più vicino
alla sua delucidazione. Ovviamente è molto difficile poter ottenere un
quadro completo in studi su soggetti umani, nonostante la possibilità di
compiere studi genetici e anche molecolari su reperti autoptici; avere a
disposizione un modello animale che riporti il più possibile il fenotipo
autistico rappresenta un vantaggio più unico che raro.
La complessità genetica, molecolare e fisiologica del topo BTBR, che
manifesta pienamente la sintomatologia caratteriale dei disordini
autistici,  rappresenta quindi un sistema unico per studiare in un solo
modello animale le manifestazioni multiple che si osservano nell’autismo.
Anche gli studi farmacologici che rivelano effetti su alcuni sintomi e non
altri possono trovare nel topo BTBR, che manifesta una pletora di sintomi
riferibili ai disordini dello spettro autistico, un modello ideale per
studiare l’associazione e l’interazione tra farmaci diversi. Inoltre i
correlati neuro-anatomici riscontrati nel topo BTBR spostano l’interesse
dei ricercatori ad altre aree del cervello oltre all’ippocampo,
massimamente studiato finora, come p.es. l’amigdala.