[autismo-biologia] nuovo studio sul genoma

[daniela a autismo33.it]

Il 6 marzo scorso é stato pubblicato il seguente articolo
Whole genome sequencing resource identifies 18 new candidate genes for
autism spectrum disorder
Ryan K C Yuen et al.

Nature Neuroscience 20, 602–611 (2017) doi:10.1038/nn.4524

http://www.nature.com/neuro/journal/v20/n4/full/nn.4524.html#access

Questo lavoro presenta i dati dell’intero genoma di 5205 soggetti e, pur
nella estrema eterogeneità dei risultati, evidenzia che  la maggior parte
dei prodotti dei geni a rischio per autismo (nell’articolo si usa
l’abbreviazione ASD che sta per Autism Spectrum Disorders) sono connessi
in reti metaboliche o di segnalazione che rappresentano potenziali
bersagli per azioni farmacologiche. La strada da percorrere é ancora lunga
e tutta in salita, ma i dati riscontrati incoraggiano a proseguire anche
su questa strada.

Ha letto per noi l’articolo Giorgio Lenaz, che ringrazio, e che ci ha
mandato il resoconto che segue

IL SEQUENZIAMENTO DELL’INTERO GENOMA PORTA ALL’IDENTIFICAZIONE DI 18 NUOVI
GENI CANDIDATI PREDISPONENTI AI DISORDINI DELLO SPETTRO AUTISTICO
R.K.C. Yuen et al, Nature Neuroscience pubblicato on-line 6 marzo 2017

Nonostante la classificazione unitaria su base diagnostica, i disordini
dello spettro autistico (ASD) hanno una enorme varietà eziologica, con
oltre 100 varianti genetiche sindromiche e decine di geni predisponenti
sia nelle forme sindromiche che in quelle idiopatiche. La predisposizione
genetica per ASD può essere differente quasi per ogni singolo individuo
affetto: la possibilità di una diagnosi genetica è fondamentale per una
diagnosi precoce e per una corretta prognosi necessaria per il giusto
trattamento terapeutico e per stabilire il rischio di ricorrenza
familiare, oltre a prestabilire per il futuro possibili trattamenti
farmacologici. La vasta eterogeneità genetica significa pure che sono
necessari approcci meticolosi per catalogare tutti i fattori genetici che
concorrono al fenotipo e stabilire come tali fattori interagiscono tra di
loro e con fattori non genetici.
Per raggiungere questo scopo gli Autori ritengono necessario l’approccio
di sequenziare l’intero genoma in migliaia o meglio decine di migliaia di
campioni. Ci si aspetta che le varianti genetiche di rischio ancora da
scoprire siano relativamente rare, ma che si presentino in molteplici
combinazioni; alcune di queste varianti potrebbero risiedere nel 98% di
genoma non codificante, quasi inesplorato dai metodi finora più usati di
sequenziamento come quello dell’esoma [ricostruzione del DNA codificante
da retrotrascrizione degli RNA messaggeri maturi, che non comprendono il
DNA non codificante]. L’integrazione dei dati su migliaia di campioni
potrà aiutare a comprendere gli argomenti della penetranza, della
espressione variabile e degli effetti pleiotropici negli ASD. Il programma
MSSNG (da missing, mancante) ha lo scopo di esplorare le informazioni
mancanti su ASD tramite il sequenziamento di decine di migliaia di genomi
di individui affetti e loro famigliari. Lo studio pubblicato su Nature
Neuroscience comprende i primi 5205 genomi sequenziati.
Lo studio ha permesso innanzitutto di creare un database in evoluzione con
correlazioni genetico-cliniche. Lo studio ha permesso di trovare un
notevole numero di mutazioni de novo sia sotto forma di mutazioni di
singoli nucleotidi che di inserzioni o delezioni o variazioni del numero
di copie del gene. Queste mutazioni colpiscono in gran parte geni già noti
per essere associati a ASD, e non solo,  ma sono anche correlate a una
minore abilità sociale di soggetti portatori, la cui minore abilità
sociale non é tale da configurare una diagnosi di spettro autistico.  Lo
studio ha inoltre permesso di identificare 18 nuovi geni candidati come
fattori di rischio per ASD. La scoperta di nuove mutazioni associate a ASD
e probabilmente patogene ha ovviamente rilevanza per le implicazioni nel
trattamento clinico e nella consulenza genetica per i familiari. In molti
casi, come nelle variazioni del numero di copie geniche o nelle anormalità
cromosomiche, la scoperta delle mutazioni può incidere sulla priorità nel
trattamento clinico precoce. Inoltre la maggior parte dei prodotti dei
geni a rischio per ASD sono connessi in reti metaboliche o di segnalazione
che rappresentano potenziali bersagli per azioni farmacologiche. La
eterogeneità clinica e genetica di ASD infine richiede un’espansione del
numero di casi studiati e uno sforzo di collegamento fra studi di diversi
gruppi di lavoro.

Commento.
Lo sviluppo del sistema nervoso centrale dipende dal perfetto
funzionamento e dal  coordinamento di reti biochimiche di segnalazione tra
diversi neuroni di diverse aree cerebrali, in cui l’integrazione dei
diversi segnali è assicurata dalla corretta espressione di molteplici
geni, che a sua volta dipende dalla struttura di ogni gene e dai processi
di regolazione che implicano l’azione di altri geni, variazioni
epigenetiche, e possono anche riguardare le porzioni non codificanti del
genoma. E’ quindi evidente che alterazioni di diverso tipo su diverse
regioni del genoma possono portare a squilibri nell’espressione  genica e
quindi perturbare la complessa rete biochimica che presiede allo sviluppo
delle proprietà cognitive e sociali dell’individuo in accrescimento.
Poiché questa rete appare oltremodo complessa e implica interazioni tra
decine di prodotti genici diversi, appare evidente che è necessario uno
studio completo e totale del genoma, comprendente mutazioni, variazioni
del numero di copie, alterazioni cromosomiche, modifiche epigenetiche, sia
sulle porzioni codificanti che su quelle non codificanti. Tale studio deve
essere esteso a un numero grandissimo (decine di migliaia) di soggetti e
controlli, anche perché le alterazioni risultanti sono non solo
qualitative ma anche quantitative, dando luogo a una immensa variabilità e
eterogeneità genotipica e fenotipica. Per questo motivo solamente studi di
sequenziamento dell’intero genoma, se pur di per sé altamente tecnologici
e apparentemente poco “creativi”, potranno in futuro dare secondo me una
sicura risposta al problema eziologico e patogenetico dell’autismo, con
tutte le implicazioni diagnostiche, prognostiche terapeutiche che ne
derivano.
    Giorgio Lenaz, Professore Emerito di Chimica Biologia, Universitá di
Bologna

Ricordo che in Italia abbiamo laboratori di altissimo livello che studiano
la genetica e l’epigenetica dell’autismo. Segnalo in particolare il
progetto dell’Università di Bologna descritto a

http://www.fondazione-autismo.it/ricerca-scientifica-meccanismi-epigenetici-nel-autismo/

per supportare il quale si può’ contribuire fino all’8 maggio prossimo con
un SMS al numero 45541
    Daniela MC