[autismo-biologia] R: R: sduplicazione del cromosoma 15

Gio 28 Lug 2016 09:18:43 CEST

Il Mercoledì 27 Luglio 2016 7:58, Bertoni Roberto <roberto.bertoni a versalis.eni.com> ha scritto:
‎Salve anche a mio figlio hanno riscontrato una duplicazione di un tratto del cromosoma 6 tale e quale la mia e  non hanno saputo dargli un significato. 
 Probabilmentenon sono i suoi medici di riferimento che non sanno interpretarequesto dato. Le nuove tecniche di indagine del genoma evidenzianoalterazioni di piccole dimensioni, che prima non si conoscevano, inparticolare duplicazioni e delezioni di piccoli tratti di DNA, le cosiddette CNV ( Copy Number Variants) la cuiassociazione con la patologia é talora casuale, talora causale,talora dubbia.Perillustrare questa problematica copio alcuni stralci di un articolo diLomartire S e Maestrini E 15.Copy number variants e autismoLosviluppo di tecnologie che permettono lo studio sistematicodell’intero genoma mediante microarrays (array-CGH, SNPs arrays) hareso possibile l’individuazione di varianti strutturalisubmicroscopiche (di dimensioni inferiori al limite di risoluzionedell’analisi classica del cariotipo) che comportano variazioni nelnumero di copie di tratti di DNA, chiamate CopyNumber Variants(CNVs). Le CNVs comprendono delezioni, duplicazioni o inserzioni, chespesso coinvolgono uno o più geni30.Negliultimi anni sono stati condotti numerosi studi al fine di capire ilsignificato evolutivo di queste varianti, il meccanismo con cui siformano, la loro estensione e frequenza nella popolazione generale ela possibile associazione con malattie complesse come l'autismo. Innanzitutto è emerso che le CNVs costituiscono una sostanziale fonte divariabilità genetica, così come gli SNPs. Tutti gli individuipresentano nel proprio genoma CNVs che possono essere state ereditateda un genitore o possono insorgere come sporadici eventi denovo.E’stato stimato che in media in ogni genoma siano presenti 1000 CNVs,che interessano complessivamente milioni di nucleotidi31.Sebbene queste varianti strutturali in alcune regioni del genoma nonabbiano alcuna conseguenza fenotipica, altre alterano l’espressionedi uno o più geni sensibili al dosaggio causando malattie genetiche.Apartire dal 2007 sono stati condotti numerosi studi su larga scala,utilizzando le tecnologie basate su microarray, per analizzare ilgenoma di grandi numeri di individui affetti da ASD o da altrepatologie (neuropsichiatriche e non) e per capire quale possa essereil contributo delle CNVs nell’eziologia di queste patologiecomplesse32.Ilquadro generale che è emerso da questi studi è che CNVs rare (siade-novocheereditate) contribuiscono all’eziologia genetica dell’autismo inmodo significativo (almeno nel 10% dei casi). Le CNVs denovo sono3-5 volte più frequenti in individui con ASD rispetto aicontrolli33-36.Nei primi studi di CNV “genome-wide”33le CNVs denovo sonorisultate più frequenti nei casi sporadici di ASD (famiglie simplex)rispetto alle famiglie con più individui affetti (famigliemultiplex):7-10% nelle singleton verso 2-3% nelle multiplex, rispetto all’1%nei controlli, suggerendo l’ipotesi che vi possano esseremeccanismi diversi alla base dei casi sporadici e familiari.Tuttavia, questa tendenza non è stata confermata successivamente35.Studi più recenti basati sull’analisi ad alta risoluzione dimigliaia di famiglie con ASD35-37hanno confermato il ruolo delle CNVs denovo nell’eziologiadell’autismo idiopatico, ma hanno anche mostrato il contributo diCNV “ultrarare” (frequenza <1%) ereditate dai genitori. Inparticolare, lo studio condotto dall’AGP nel 201035ha dimostrato che, mentre il numero delle CNVs rare non differiscesignificativamente tra i casi e controlli, la frequenza delle CNVsrare che contengono geni è maggiore nei casi rispetto ai controlli(1.19 volte, P=0.012); questa differenza è ancora più marcatarestringendo l’analisi a geni precedentemente implicati nell’ASDe nel deficit intellettivo (1.69 volte, P=3.4 x 10-4)35.Nell’insieme,questi studi hanno permesso di identificare un grande numero di CNVimplicate nell’ASD, evidenziando un alto grado di eterogeneitàgenetica: non esistono specifiche CNVs frequentemente legateall’eziogenesi dell’ASD (nessuna variante è presente in piùdell’1% dei casi di ASD), ma un insieme numeroso e variegato diCNV, individualmente rare e che interessano numerosi geni. Talvoltaqueste microdelezioni/duplicazioni hanno un’alta penetranza (sonosufficienti a determinare l’insorgenza della malattia). In altricasi costituiscono dei fattori di rischio, che probabilmenteinteragiscono con altri fattori genetici (altri CNV, mutazioni) onon-genetici nella predisposizione all’autismo o altri disordiniquali la schizofrenia o vari deficit intellettivi.Sebbenela maggior parte delle CNV associate all’ASD siano estremamenterare ed eterogenee, alcune regioni genomiche mostrano CNV ricorrentiin individui appartenenti a diverse famiglie. Alcuni esempi sono ledelezioni/duplicazioni che coinvolgono le regioni del cromosoma16p11.2, la regione 15q11.2-q13 (PB2-BP3) e 15q13.2-q13.3 (BP4-BP5),i loci22q11.2, 1q21.1 e 7q11.2336.Un’altrainteressante osservazione è che spesso CNVs al medesimo locus (siade-novoche ereditate) sono associate ad una vasta gamma di patologieneuropsichiatriche, suggerendo un possibile effetto pleiotropico diqueste varianti. Un esempio sono le microdelezioni nella regionecromosomica 15q13.3 che manifestano un’estesa variabilitàfenotipica, essendo presenti in individui normali, in casi diepilessia, ritardo mentale, autismo, schizofrenia e altri disturbipsichiatrici38-40.Anche le delezioni della regione 16p11.2 sono associate a un ampiorange di fenotipi diversi e in parte con caratteristiche opposterispetto alle corrispettive duplicazioni, suggerendo che tale regionesia sensibile al dosaggio: mentre le delezioni sono stateidentificate in pazienti con autismo, ritardo mentale, macrocefalia eobesità41-43,le duplicazioni sono state invece associate oltre che ad autismo,anche a schizofrenia, microcefalia e basso indice di massacorporea44,45.……..Unaquestione importante è quindi quella di cercare di capire se idiversi geni implicati negli ASDs possono convergere su pathwayscomuni. Dallostudio dei geni alterati dalle CNV rare o denovoidentificate in soggetti con autismo, è emerso che alcuni set digeni sono maggiormente rappresentati: in particolare i geni target diFMRP, geni coinvolti nella trasmissione sinaptica, lo sviluppo esegnalazione neuronale, il remodelling della cromatina e laregolazione della trascrizione35.

 1, BASI GENETICHE DEL DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO, sta in L’ARTE DI VIVERE CONOSCERE, PREVENIRE E CURARE LE MALATTIE NEURO - DEGENERATIVE   A cura di Lucio Pardo, Luigi Pagnoni e Carolina Delburgo    Atti del convegno del 23 APRILE 2012 tenuto a Bologna  in onore del 103° compleanno di RITA LEVI MONTALCINI sul tema   CRESCERE, CONOSCERE, PREVENIRE: dal laboratorio alla prevenzione delle malattie neuro-degenerative   

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