Re: R: Re: [autismo-biologia] Fwd: [2661] Disabilità intellettiva, una app scopre se si tratta di una malattia rara

[Prof.Francesco Barale]

L'articolo di Beaudet sul numero di oggi di Science "Preventable Forms of Autism?" è molto interessante e giustamente è stato segnalato. Ha tra l'altro il merito del punto interrogativo; prudenza sempre necessaria quando nuovi pezzettini del puzzle sembrano venire in luce. Dopo aver descritto il lavoro di Novarino e coll sul deficit di BCKDK e le possibili implicazioni di screeneng preventivo, il lavoro riprende nella parte finale, come altro esempio di errori metabolici innati correlabili in alcuni casi all'autismo, il tema del deficit neuronale di carnitina, di cui si era già in passato discusso: "TMLHE (trimethyllysine hydroxylase, epsilon) gene maps to the X chromosome and encodes the first enzyme in the pathway for the biosynthesis of carnitine. Carnitine is an amino acid derivative necessary for transport of fatty acids from the cytoplasm into mitochondria". E qui Beaudet sembra per un attimo un po' meno prudente, introducendo non solo alcune ipotesi sul ruolo di questi aspetti sul rapporto nelle prevalenze maschio/femmina, ma direttamente ipotizzando una applicazione terapeutica oltre che preventiva: "Thus, carnitine supplementation might be useful for treatment or prevention". Ritengo che anche questa suggestione, pure interessante, vada presa con prudenza e spirito critico, mantenendola nell'ambito in cui è collocata, cioè quello delle ipotesi di ricerca: perchè  quel condizionale, quel "potrebbe essere utile...", almeno per il momento, ha senso proprio in quell'ambito e non va tradotto in un' "indicazione", semplificando il reticolo complesso di questioni  e i passaggi di conoscenze ulteriori necessarie (e, del resto, non è certo questa l'intenzione dell'autore). Prima "delll'uso",  bisogna conoscere ancora molte cose e anche capire, semmai,  quando, in quali casi, come, a che condizioni....Proprio su questi problemi la ricerca a poco a poco può far luce. A testimonianza di questo, faccio una piccola segnalazione, per quel che vale: due o tre anni fa provammo in 4 casi che sembravano adatti e senza rischi di sorta (tutti tra l'altro di autismo non sindromico, senza dismorfismi ecc.) una prudente supplementazione con carnitina, pensando che comunque, in quei soggetti, ciò non avrebbe potuto far loro male e anzi avrebbe potuto giovare per altri aspetti; in 3 casi assistemmo invece ad un brusco abbassamento della soglia epilettica, nel quarto ad un episodio di agitazione. Può darsi che siamo stati semplicemente sfortunati, oppure, malgrado tutte le prudenze (che tuttavia nei soggetti di cui ci occupiamo evidentemente non sono mai troppe), con la mano singolarmente infelice...comunque questo è quel che è accaduto e abbiamo fatto anche una segnalazione... 
Un cordiale saluto
Francesco Barale 
  ----- Original Message ----- 
  From: daniela marianicerati 
  To: alberto.panerai a unimi.it ; Autismo Biologia 
  Sent: Friday, October 19, 2012 5:26 PM
  Subject: Re: R: Re: [autismo-biologia] Fwd: [2661] Disabilità intellettiva, una app scopre se si tratta di una malattia rara


  Da: "alberto.panerai a unimi.it" <alberto.panerai a unimi.it>

  A: daniela marianicerati <marianicerati a yahoo.it>; Autismo Biologia <autismo-biologia a autismo33.it> 
  Inviato: Venerdì 19 Ottobre 2012 8:25
  Oggetto: R: Re: [autismo-biologia] Fwd: [2661] Disabilità intellettiva, una app scopre se si tratta di una malattia rara


  Guarda science di oggi
  Ciao
  Alberto



  Gli articoli comparsi oggi su Science si inseriscono proprio nella discussione in atto su questo forum.
  Un lavoro originale parla di una nuova mutazione che porta ad una forma di autismo potenzialmente trattabile con aminoacidi a catena ramificata e un articolo di commento prende in considerazione altre forme di autismo da causa nota tra cui la deficienza di biosintesi di carnitina prevenibile o trattabile con supplementi di carnitina.

  Una cosa che viene sottolineata è il fatto che in questi errori del metabolismo non ci sono tratti somatici caratteristici, come per molti altri errori del metabolismo

  For both disorders, physical examinations are generally normal with
  no dysmorphic features described (as is
  true for most inborn errors of metabolism).

   Riporto l’abstract e alcuni stralci degli articoli

   19 OCTOBER 2012 VOL 338 SCIENCE www.sciencemag.org

  Mutations in BCKD-kinase Lead to a
  Potentially Treatable Form of Autism
  with Epilepsy
  Gaia Novarino,1*† Paul El-Fishawy,2* Hulya Kayserili,3 Nagwa A. Meguid,4 Eric M. Scott,1
  Jana Schroth,1 Jennifer L. Silhavy,1 Majdi Kara,5 Rehab O. Khalil,4 Tawfeg Ben-Omran,6
  A. Gulhan Ercan-Sencicek,7 Adel F. Hashish,4 Stephan J. Sanders,7 Abha R. Gupta,8
  Hebatalla S. Hashem,4 Dietrich Matern,9 Stacey Gabriel,10 Larry Sweetman,11
  Yasmeen Rahimi,12 Robert A. Harris,12 Matthew W. State,7 Joseph G. Gleeson1†


  Autism spectrum disorders are a genetically heterogeneous constellation of syndromes characterized by
  impairments in reciprocal social interaction. Available somatic treatments have limited efficacy. We
  have identified inactivating mutations in the gene BCKDK (Branched Chain Ketoacid Dehydrogenase
  Kinase) in consanguineous families with autism, epilepsy, and intellectual disability. The encoded
  protein is responsible for phosphorylation-mediated inactivation of the E1a subunit of branched-chain
  ketoacid dehydrogenase (BCKDH). Patients with homozygous BCKDK mutations display reductions in
  BCKDK messenger RNA and protein, E1a phosphorylation, and plasma branched-chain amino acids.
  Bckdk knockout mice show abnormal brain amino acid profiles and neurobehavioral deficits that
  respond to dietary supplementation. Thus, autism presenting with intellectual disability and epilepsy
  caused by BCKDK mutations represents a potentially treatable syndrome.

   

    
  Preventable Forms of Autism?
  NEUROSCIENCE
  Arthur L. Beaudet

  Inborn errors of metabolism underlying some
  cases of autism present possibilities for
  prevention and treatment.


  The use of DNA
  microarrays and exome sequencing to detect
  pathological copy number variants (CNVs)
  and point mutations, respectively, is making
  progress in identifying genetic causes of
  autism

  On page 394 of this issue, Novarino et al.
  ( 5) use exome sequencing in consanguineous
  families to discover an inborn metabolic
  error associated with autism, epilepsy, and
  intellectual disability, in which the clinical
  manifestations are likely to be treatable or,
  even better, preventable.

  Empirical results reveal that the more
  severe and complex the autistic phenotype,
  the greater the likelihood that a causative
  mutation can be found.

  It has emerged from recent genetic
  studies that the number of different CNV loci
  and individual genes that—when mutated—
  can cause autism ranges into the hundreds,
  reflecting extreme genetic heterogeneity
  ( 6) (https://gene.sfari.org/).

  Novarino et al. identifi ed a point mutation
  in a gene encoding the branched-chain
  keto acid dehydrogenase kinase (BCKDK).

  BCKDK inactivates an enzyme complex
  that converts branched-chain amino acids to
  the corresponding keto acids. Thus, defective
  BCKDK results in unchecked degradation
  and depletion of branched-chain amino
  acids. This is effectively the reverse of the
  metabolic problem present in maple syrup
  urine disease, where deficiency of the same
  enzyme complex leads to toxic accumulation
  of branched-chain amino acids and their
  metabolites.

  In a mouse model of BCKDK
  deficiency, similar metabolic and neurobehavioral
  abnormalities are found, and the
  animals improve upon dietary supplementation
  with branched-chain amino acids.

  Assuming that it would be desirable to
  prevent rather than reverse symptoms of
  BCKDK deficiency, newborn screening
  could be explored.

  Over 50 inborn errors
  of metabolism are detectable by newborn
  screening, and its use in treatable disorders is
  particularly beneficial

  BCKDK defi ciency is not the first inborn
  error of metabolism to be linked with autism.

  Deficiency of carnitine biosynthesis was
  also reported recently as a likely risk factor
  for autism

  carnitine supplementation might be useful
  for treatment or prevention

  The authors suggest
  that abnormalities of carnitine metabolism
  including intake, loss, transport, or synthesis
  may be important in a larger fraction
  of nondysmorphic autism cases.

  For both disorders, physical
  examinations are generally normal with
  no dysmorphic features described (as is
  true for most inborn errors of metabolism).

  Both could involve neuronal deficiency of
  essential nutrients. Malnutrition is widely
  accepted to contribute to intellectual disability,
  and perhaps specific nutritional deficiencies
  (e.g., of branched-chain amino acids or
  carnitine) in the brain can lead to abnormal
  synaptic development




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