[autismo-biologia] dall'epidemiologia alla biologia

[daniela marianicerati]

Il 30 agosto scorso è stato pubblicato on line il seguente lavoro:
"Increased de novo copy number variants in the offspring of older males,
T Flatscher-Bader1, C J Foldi, S Chong, E Whitelaw, R J Moser, T H J Burne1, D W Eyles1 and J J McGrath1, Translational Psychiatry (2011) 1, e34; doi:10.1038/tp.2011.30
leggibile integralmente al link 
http://www.nature.com/tp/journal/v1/n8/full/tp201130a.html

Gli autori partono da un dato epidemiologico che è stato rilevato in diversi studi di popolazione: l’aumentato rischio di disturbi dello spettro autistico e di altri disturbi mentali in rapporto all’età paterna (Hultman CM, Sandin S, Levine SZ, Lichtenstein P, Reichenberg A.,  Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies. Mol Psychiatry, in press (e-pub ahead of print); Shelton JF, Tancredi DJ and Hertz-Picciotto I. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. Autism Res. 2010 Feb;3(1):30-39; Reichenberg A, Gross R, Weiser M, Bresnahan M, Silverman J, Harlap S, Rabinowitz J, Shulman C, Malaspina D, Lubin G, Knobler HY, Davidson M, Susser E. Advancing paternal age and autism. Arch Gen Psychiatry. 2006 Sep;63(9):1026-32)

L’ipotesi che ha ispirato l’esperimento su modelli animali oggetto dell'articolo è che nella prole dei padri più anziani vi sia un aumento di copy numer variants (CNVs) de novo "the hypothesis that the offspring of older males have an increased risk of de novo CNVs"
Gli autori hanno pertano formato due gruppi di coppie di topi: un gruppo  di coppie maschio femmina giovani entrambi (gruppo controllo)  e uno di femmine giovani e maschi anziani (gruppo di studio)
I risultati sulla prole sono stati i seguenti: sei CNVs de novo sono state rilevate nella prole dei padri  anziani e nessuna nella prole dei padri giovani. Due CNVs inoltre erano associate con caratteri fenotipici comportamentali e/o neuro anatomici.
"six de novo CNVs were detected in the offspring of older sires, whereas none were detected in the control group.We estimate that the offspring of aged sires were 16 times more likely to have a de novo CNV compared with the offspring of control sires (Haldane correction applied to all counts; odds ratio and 95% confidence intervals=15.9, 2.2—undefined, mid-P-exact=0.005). 
 Two of the CNVs were associated with behavioral and/or neuroanatomical phenotypic features.
One of the de novo CNVs involved Auts2 (autism susceptibility candidate 2), and other CNVs included genes linked to schizophrenia, autism and brain development"
I risultati dell’esperimento  supportano l’ipotesi che l’aumentato rischio passi attraverso la presenza di CNVs de novo.
"Our results support the hypothesis that the offspring of older fathers have an increased risk of neurodevelopmental disorders such as schizophrenia and autism by generation of de novo CNVs in the male germline"
Gli autori concludono il lavoro con un’affermazione prudente, come si addice a chi fa ricerca seria e ne sottolinea i limiti.
"In light of the clues from epidemiology linking Advanced Parental Age (APA) to increased risk of schizophrenia and autism, and given the convergent evidence linking rare CNVs to these two disorders, the results of our study provide a parsimonious biological mechanism that may contribute to these disabling and poorly understood disorders"
Il meccanismo biologico che lega l’età avanzata del padre ai CNVs de novo potrebbe contribuire alla genesi della schizofrenia e dell’autismo.