[autismo-biologia] Mitochondrial Dysfunction in Autism

daniela marianicerati marianicerati a yahoo.it
Sab 4 Dic 2010 20:41:00 CET


Segnalo l’articolo “Mitochondrial Dysfunction in Autism, Cecilia Giulivi et al., JAMA, December 1, 2010—Vol 304, No. 21,  2389-2396”

L’abstract si trova al link
http://jama.ama-assn.org/content/304/21/2389.short

L’Istituto Superiori di Sanità ne fa un bel riassunto al link
http://www.iss.it/farm/osse/cont.php?id=2902&lang=1&tipo=9

Nel recente  passato ci si era posti il quesito se ci fosse una relazione causale tra malattie mitocondriali e autismo.

Per una rassegna sulle malattie mitocondriali rimando al link
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1224/

e, per un breve riassunto in italiano, copio uno stralcio da un articolo divulgativo del Professor Alberto Panerai, pubblicato sul bollettino dell’angsa, anno XX, 3-6 2008, 9-10.

Le malattie mitocondriali traggono origine da alterazioni della vita dei mitocondri, piccoli, ma insostituibili organelli, potremmo quasi dire animaletti, contenuti nelle cellule, alle quali forniscono servizi indispensabili, dall’energia alla struttura.
Le alterazioni del mitocondrio che sono alla base del suo malfunzionamento possono essere dovute ad alterazioni intervenute nel suo DNA (ricordiamo che il DNA mitocondriale è sempre di origine materna), nella sua struttura e nella sua funzione, andando a modificare la catena respiratoria o altri elementi del suo funzionamento.
La frequenza di queste malattie è attualmente stimata in 1:5000 nascite.
Le malattie mitocondriali possono essere sospettate (salvo poi confermare la diagnosi con accurati esami) in modo relativamente facile nell’adulto per un insieme di segni abbastanza caratteristici (nel 45% sintomi neuromuscolari e affaticamento, nel 25% alterazioni psichiatriche o cognitive, 10% disfunzioni epatiche). Al contrario, il sospetto di malattia mitocondriale è molto più difficile in età pediatrica, sia per la difficoltà di coglierne i sintomi sia per la mancanza di test univoci: una diagnosi certa può essere ottenuta solo con strumenti di diagnostica molecolare non semplice e non molto diffusa. 
Nelle malattie mitocondriali pediatriche è stata segnalata una sordità progressiva con alterazioni nel comportamento relazionale conseguente a alterazioni del sensorio.

Erano stati segnalati alcuni casi di associazione tra le due condizioni. Uno di questi, Hannah Poling,  è stato oggetto  di articoli di riviste mediche
 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp0802904
e di riviste di larga tiratura come il Times 
http://www.time.com/time/health/article/0,8599,1721109,00.html

I casi segnalati riguardano, in genere, pochi casi 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17890412

mentre in un articolo del 2005, citato nel lavoro, ( Oliveira G, Diogo L, Grazina M, et al. Mitochondrial
dysfunction in autism spectrum disorders: a population-
based study. Dev Med Child Neurol. 2005;
47(3):185-189.) è stata riscontrata una malattia mitocondriale nel 7 per cento delle persone con autismo esaminate.


Gli autori dell’articolo in questione non partono dall’ipotesi di diagnosticare la malattia mitocondriale conclamata, ma di evidenziare fini disfunzioni mitocondriali in un campione di 10 bambini autistici dai 3 ai 5 anni, confrontando i parametri con quelli di altrettanti bambini a sviluppo regolare.
Il loro approccio è diverso da quello tradizionale. Studiano i mitocondri sui linfociti a differenza di quanto si faceva sino ad ora, ovvero lo studio su tessuto muscolare, il chè richiedeva una manovra invasiva come la biopsia muscolare
Nonostante la scarsità del campione, gli autori hanno trovato un caso di  malattia mitocondriale conclamata. 

Only 1 child with autism in this study
fulfilled the diagnostic criteria for a definite
mitochondrial respiratory chain
disorder (10% or 1 of 10 children).
This percentage is similar to that reported
by others (7.2%) despite using
a different experimental design (skeletal
muscle biopsies, high lactate-topyruvate
ratio screening, participants
aged 7-9 years with ASD4)


Negli altri bambini gli autori hanno evidenziato una disfunzione mitocondriale non tale da permettere la diagnosi della malattia conclamata, ma con differenze significative rispetto al gruppo dei sani

Mitochondrial-dependent oxygen
consumption was impaired in peripheral
blood lymphocytes from children
with autism compared with control
children…….

The NADH oxidase activities
(normalized to citrate synthase) in
samples from children with autism and
controls were 4.4 (95% CI, 2.8-6.0) and
12 (95% CI, 8-16), respectively
(P=.001; TABLE 2).

low
NADH oxidase activity was the most
common deficiency (8 of 10), followed
by succinate oxidase (6 of 10),
adenosine triphosphatase or complex
V (4 of 10), and complex IV or cytochrome
c oxidase (3 of 10) (Table 2).


mean
plasma pyruvate level was significantly
higher in children with autism
(0.23 mM; 95% CI, 0.15-0.31 mM)
compared with controls (0.08 mM; 95%
CI, 0.04-0.12 mM) (P=.02), and as a
consequence, the lactate-to-pyruvate ratio
was also significantly lower (6 [95%
CI, 4-8] and 12 [95% CI, 8-16], respectively;
P=.002).


Nell’interpretare i dati gli autori sono molto prudenti

The high prevalence of mitochondrial
dysfunction observed in this preliminary
study performed with children
presenting with full syndrome
autism may or may not indicate an
etiological role

Whether the mitochondrial
dysfunction in children with
autism is primary or secondary to an
as-yet unknown event remains the subject
of future work;

however, mitochondrial
dysfunction could greatly amplify
and propagate brain dysfunction,
such as that found in autism, given that
the highest levels of mtDNA abnormalities
are observed in postmitotic tissues
with high energy demands (eg,
brain).22


The major
cause of PDHC deficiency is mutations
in the X-linked gene coding for the
PDHA1 subunit25; thus, a defect in this
gene could play a role in the 4:1 ratio
of males to females with autism.


Collectively,
these results suggest that cumulative
damage and oxidative stress over
timemay (through reduced capacity to
generate functional mitochondria) influence
the onset or severity of autism
and its comorbid symptoms.


inferences about a cause and
effect association between mitochondrial
dysfunction and typical autism
cannot be made in a cross-sectional
study.

More research is
needed to understand the molecular
causes of the mitochondrial dysfunction
and how this and other neurometabolic
defects may contribute to autism
or related phenotypes.43

In conclusione gli autori sono prudenti nell’ipotizzare che la disfunzione mitocondriale sia la causa dell’autismo, ma sono abbastanza certi che le conseguenze di tale disfunzione possano iniziare o amplificare le disfunzioni cerebrali tipiche dell’autismo. 
Lo studio è preliminare, ma pare promettente non solo sul piano conoscitivo, ma anche per fare ipotesi di sperimentazioni terapeutiche









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